SAMHD1-mediated regulation of HIV-1 innate immunity and viral gene expression

SAMHD1介导的HIV-1先天免疫和病毒基因表达的调节

• 批准号: 10025843
• 负责人: Li Wu
• 金额: $ 47.24万
• 依托单位: UNIVERSITY OF IOWA
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-08-01 至 2024-02-29
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10025843
• 关键词: SAMHD1; mediated; regulation; HIV; innate

Project Summary/Abstract A critical barrier to developing a cure for HIV-1 infection is the long-lived viral reservoir in cells due to viral latency. Many host proteins regulate HIV-1 gene expression and viral latency. By reducing intracellular dNTP levels, the host protein SAMHD1 inhibits HIV-1 replication in myeloid cells and resting CD4+ T-cells, cell types that are important for HIV-1 latency. Patients with homozygous SAMHD1 mutations experience autoimmune diseases, but the functions and mechanisms of SAMHD1 in modulating inflammation and immunity remain unclear. Despite extensive studies of the mechanisms underlying SAMHD1-mediated restriction of virus replication, it is unknown whether and how SAMHD1 regulates antiviral innate immune responses. Here, we aim to address two key questions: (a) What are the mechanisms of SAMHD1 in modulating the innate immune response to HIV-1 infection? (b) How does SAMHD1 affect HIV-1 gene expression? Our new findings demonstrated that SAMHD1 suppresses innate immune responses to viral infections and inflammatory stimuli by inhibiting nuclear factor-kappa B (NF-κB) activation and type I interferon (IFN-I) induction through distinct mechanisms. We discovered that SAMHD1 interacts with key proteins in the NF-κB and IFN-I pathways, allowing it to act as a multifaceted repressor of innate immune signaling. We also found that SAMHD1 impairs HIV-1 gene expression and reactivation of viral latency in primary CD4+ T-cells. NF-κB is critical for HIV-1 gene transcription and transcriptional inhibition of viral gene expression is the main mechanism of HIV-1 latency. Our central hypothesis is that SAMHD1 modulates HIV-1 antiviral immunity and viral gene expression by suppressing NF-κB activation, IFN-I induction, and viral transcription. We designed three specific aims to test this hypothesis. Aim 1. Elucidate the mechanisms by which SAMHD1 suppresses NF-κB activation in HIV-1 infection; Aim 2. Define the mechanisms by which SAMHD1 suppresses IFN-I induction during HIV-1 infection; Aim 3. Investigate the mechanisms by which SAMHD1 impairs reactivation of HIV-1 gene expression. Overall impact. These studies will reveal novel physiological functions of SAMHD1 during HIV-1 infection of primary target cells, which are beyond its known function in restricting virus replication. Furthermore, our interdisciplinary studies will yield new results to fundamentally enhance our mechanistic understanding of SAMHD1 in regulating HIV-1 infection, viral gene expression, and anti-HIV innate immune responses.

项目概要/摘要 开发治疗 HIV-1 感染的方法的一个关键障碍是细胞内的长寿命病毒库，这是由于 病毒潜伏期。许多宿主蛋白调节 HIV-1 基因表达和病毒潜伏期。通过减少 细胞内 dNTP 水平，宿主蛋白 SAMHD1 抑制骨髓细胞和静息细胞中的 HIV-1 复制 CD4+ T 细胞是对 HIV-1 潜伏期很重要的细胞类型。 SAMHD1 纯合子患者 突变会导致自身免疫性疾病，但SAMHD1的功能和机制在 调节炎症和免疫仍不清楚。尽管对机制进行了广泛的研究 SAMHD1 介导的病毒复制限制，目前尚不清楚 SAMHD1 是否以及如何发挥作用 调节抗病毒先天免疫反应。在这里，我们旨在解决两个关键问题：（a）什么是 SAMHD1 调节 HIV-1 感染先天免疫反应的机制？ (b) 如何 SAMHD1 是否影响 HIV-1 基因表达？ 我们的新发现表明 SAMHD1 抑制对病毒感染的先天免疫反应 通过抑制核因子-κB (NF-κB) 激活和 I 型干扰素来抑制炎症刺激 (IFN-I) 通过不同的机制诱导。我们发现 SAMHD1 与关键蛋白质相互作用 在 NF-κB 和 IFN-I 通路中，使其能够充当先天免疫的多方面抑制因子 发信号。我们还发现 SAMHD1 会损害 HIV-1 基因表达和病毒潜伏期的重新激活。 原代 CD4+ T 细胞。 NF-κB 对于 HIV-1 基因转录和病毒转录抑制至关重要 基因表达是HIV-1潜伏的主要机制。我们的中心假设是 SAMHD1 通过抑制 NF-κB 激活、IFN-I 调节 HIV-1 抗病毒免疫和病毒基因表达 诱导和病毒转录。我们设计了三个具体目标来检验这一假设。目标1。 阐明 SAMHD1 在 HIV-1 感染中抑制 NF-κB 激活的机制；目标2。 定义 SAMHD1 在 HIV-1 感染期间抑制 IFN-I 诱导的机制；目标3。 研究 SAMHD1 损害 HIV-1 基因表达重新激活的机制。 总体影响。这些研究将揭示 SAMHD1 在 HIV-1 过程中的新生理功能 主要靶细胞的感染，超出了其限制病毒复制的已知功能。 此外，我们的跨学科研究将产生新成果，从根本上增强我们的机制 了解 SAMHD1 在调节 HIV-1 感染、病毒基因表达和先天抗 HIV 方面的作用 免疫反应。