ILC2 and epithelial cell heterogeneity and self-sustaining type 2 airway niches in asthma

ILC2 和上皮细胞异质性以及哮喘中自我维持的 2 型气道生态位

基本信息

项目摘要

Project Summary / Abstract This grant seeks to understand the role of Group 2 innate lymphoid cells (ILC2s) in sustaining an altered epithelial interface that is crucial to the establishment of an aberrant remodeled niche that contributes to the persistence of allergic pathology. The proposal is underpinned by publications supported in the prior grant, demonstrating (1) a key role for tissue-elaborated epithelial cytokines in the activation of tissue type 2 immune cells, including ILC2s; and (2) discovery of a feed-forward epithelial-ILC2 circuit in the intestines that drives goblet cell hyperplasia and tissue hyperplasia, providing the impetus for uncovering similar circuitry in the respiratory system. As shown by colleagues in Project 3, severe, drug-recalcitrant, asthma is populated disproportionately with patients with relatively ‘fixed’ airway abnormalities associated with persistent mucus plugs; a significant proportion of individuals also have recurrent nasal polyposis. Together with our discoveries in model animal systems, our over-arching hypothesis is that dysregulated epithelial-ILC2 circuits in the respiratory tract, including nasopharynx (NP), trachea and airways, underlie the presence of persistent niches where allergic pathology is sustained. Using novel genetic tools in mice that permit exquisite dissection of such circuits, we propose 3 Specific Aims that align within the overall goals of the PPG. First, we will define the ILC2 landscape in mouse skin, NP, trachea and lung, where we have uncovered unsuspected diversity that has already been extended to human studies by others in the PPG. Second, we will define the tuft cell landscape in NP and trachea, since the critical role for this enigmatic epithelial cell was uncovered in our intestinal studies. We have demonstrated tuft cell hyperplasia in human allergic polyps. Third, we will use a mouse model of skin inflammation followed by lung allergen challenge to analyze the development of the epithelial-ILC2 circuit from skin to NP to lung, and the role of these respective cells. These findings will be applied to human tissues collected in Core B of this PPG and analyzed in Core C of this PPG to generate discovery in patients with severe asthma. Together, this PPG will uncover dysfunctional cellular networks and niches that sustain allergic immunopathology in the lung.
项目总结/摘要 该基金旨在了解第2组先天淋巴细胞(ILC 2)在维持改变的上皮细胞中的作用。 界面是至关重要的建立一个异常重塑生态位,有助于持久性 过敏性病理学该提案得到了先前赠款支持的出版物的支持, (1)组织精心制作的上皮细胞因子在激活组织2型免疫细胞中的关键作用,包括 ILC 2;(2)发现肠中驱动杯状细胞的前馈上皮-ILC 2回路 增生和组织增生,为揭示呼吸系统中类似的回路提供了动力。 系统正如项目3中的同事所示,严重的、药物依赖性的哮喘患者不成比例地 与持续性粘液栓相关的相对“固定”气道异常患者; 部分人也有复发性鼻息肉病。再加上我们在模型动物上的发现 系统,我们的过度假设是,呼吸道中的上皮细胞-ILC 2回路失调, 包括鼻咽(NP),气管和气道,是过敏性疾病持续存在的基础。 病理是持续的。在小鼠身上使用新的遗传工具,可以精确地解剖这种回路, 提出与PPG总体目标一致的3个具体目标。首先,我们将定义ILC 2环境 在小鼠皮肤、NP、气管和肺中,我们发现了已经发现的未知多样性, PPG中的其他人将其扩展到人体研究。其次,我们将定义NP中的簇细胞景观, 气管,因为这个神秘的上皮细胞的关键作用是在我们的肠道研究中发现的。我们有 在人类过敏性息肉中显示簇状细胞增生。第三,我们将使用小鼠皮肤模型 炎症,然后进行肺过敏原激发,以分析从肺过敏原激发的上皮-ILC 2回路的发展。 皮肤到NP到肺,以及这些各自细胞的作用。这些发现将应用于人体组织 在本PPG的核心B中收集,并在本PPG的核心C中进行分析,以在重度 哮喘总之,这个PPG将揭示功能失调的细胞网络和维持过敏的小生境, 肺的免疫病理学

项目成果

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