Measurement of ART Drug Concentrations in Brain by 19F-MRS as an Indicator of Neurotoxicity

点击翻译按钮获取中文摘要

ABSTRACT  Antiretroviral  therapy  (ART)  can  suppress  HIV  RNA  and  improve  survival  but  concerns  about  the  neurotoxicity of ART drugs have arisen in recent years with the publication of reports of a) in vitro evidence of  neuronal  injury  and  b)  neuropsychiatric  adverse  events  (NP-­AEs)  of  efavirenz,  dolutegravir  (DTG),  and  other  drugs. A key gap in our understanding of the efficacy and safety of ART drugs in the CNS is the pharmacology  of these drugs in the brain. Published human studies have reported that concentrations of most ART drugs are  substantially lower in cerebrospinal fluid (CSF) than in blood but recent animal studies have reported that ART  drug  concentrations  in  the  brain  are  substantially  higher  than  expected  by  on  CSF  data.  High  ART  drug  concentrations in the brain could be a critical determinant of neurotoxicity risk. To better understand the influence  of ART drug concentrations on NP-­AEs, a new method is needed to measure these concentrations in the brain  of living humans. This R21 application proposes highly innovative research to develop such a method, fluorine  magnetic  resonance  spectroscopy  (19F-­MRS).  This  method  can  measure  low  concentration  compounds,  like  fluorinated drugs, that fall within the 19F-­MRS spectra in vivo. This could be highly valuable since many commonly  used  ART  drugs,  such  as  DTG  and  emtricitabine  (FTC),  are  fluorinated.  This  method  does  not  require  administration of a radioligand and has successfully measured concentrations of fluorinated selective serotonin  reuptake inhibitors in the past. The proposed research responds well to RFA-­MH-­20-­115 and is organized into  3 aims: 1) Develop the 19F-­MRS method to measure concentrations of DTG and FTC in the brain, 2) Measure  DTG  and  FTC  by  19F-­MRS  in  20  participants  of  the  CHARTER  Aging  project  (R01  MH107345),  which  will  leverage  NIMH’s  investment  in  this  cohort,  and  3)  Determine  the  relationships  between  DTG  and  FTC  concentrations  in  brain  tissue  and  assessments  of  neurocognitive  performance,  mood,  sleep,  and  daily  functioning, which are being performed by the CHARTER Aging project. While the proposed sample size is small,  the  findings  will  provide  proof-­of-­principle  and  preliminary  data  in  support  of  future  projects.  The  successful  project will develop a new and highly impactful tool for research on ART neuropharmacology and neurotoxicity  and  will  lead  to  new,  larger  research  projects.  It  may  also  be  useful  in  development  of  new  ART  drugs.  This  method can also be used to measure ART drugs concentrations in tissues other than brain (e.g., lymph nodes)  so its development could also lead to new research on HIV persistence and eradication.