Measurement of ART Drug Concentrations in Brain by 19F-MRS as an Indicator of Neurotoxicity

通过 19F-MRS 测量脑内 ART 药物浓度作为神经毒性指标

• 批准号: 9925549
• 负责人: Scott L Letendre
• 金额: $ 19.69万
• 依托单位: UNIVERSITY OF CALIFORNIA, SAN DIEGO
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-09-24 至 2021-07-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9925549
• 关键词: Address; Adverse event; Aging; Animals; Biological Aging; Biological Assay; Biomedical Research; Blood; Blood - brain barrier anatomy; Brain; CD4 Positive T Lymphocytes; Cerebrospinal Fluid; Cerebrum; Cognition Disorders; Communities; Complex; Data; Detection; Development; Disease; Dose; Etiology; Exploratory/Developmental Grant; Fluorine; Fluoxetine; Fluvoxamine; Future; General Population; Gifts; HIV; HIV antiretroviral; Head; Health; Human; In Vitro; Inflammation; Injury; Integrase Inhibitors; Investigation; Investments; Lead; Magnetic Resonance Spectroscopy; Measurement; Measures; Methods; Mitochondria; Mood Disorders; Moods; N-acetylaspartate; National Institute of Mental Health; National NeuroAids Tissue Consortium; Neuraxis; Neurobehavioral Manifestations; Neurocognitive; Neuronal Injury; Neuropharmacology; Participant; Performance; Permeability; Persons; Pharmaceutical Preparations; Pharmacology; Prevalence; Protons; Publications; Publishing; RNA; Recovery; Reporting; Research; Research Project Grants; Risk; Risk Factors; Safety; Sample Size; Selective Serotonin Reuptake Inhibitor; Severities; Signal Transduction; Sleep; Symptoms; Tissues; United States National Institutes of Health; Viral; Work; antiretroviral therapy; brain research; brain tissue; cohort; daily functioning; efavirenz; emtricitabine; falls; improved; in vivo; innovation; low and middle-income countries; lymph nodes; neurobehavioral; neuropsychiatry; neurotoxicity; new technology; programs; public health relevance; radioligand; side effect; tool

ABSTRACT  Antiretroviral  therapy  (ART)  can  suppress  HIV  RNA  and  improve  survival  but  concerns  about  the  neurotoxicity of ART drugs have arisen in recent years with the publication of reports of a) in vitro evidence of  neuronal  injury  and  b)  neuropsychiatric  adverse  events  (NP-­AEs)  of  efavirenz,  dolutegravir  (DTG),  and  other  drugs. A key gap in our understanding of the efficacy and safety of ART drugs in the CNS is the pharmacology  of these drugs in the brain. Published human studies have reported that concentrations of most ART drugs are  substantially lower in cerebrospinal fluid (CSF) than in blood but recent animal studies have reported that ART  drug  concentrations  in  the  brain  are  substantially  higher  than  expected  by  on  CSF  data.  High  ART  drug  concentrations in the brain could be a critical determinant of neurotoxicity risk. To better understand the influence  of ART drug concentrations on NP-­AEs, a new method is needed to measure these concentrations in the brain  of living humans. This R21 application proposes highly innovative research to develop such a method, fluorine  magnetic  resonance  spectroscopy  (19F-­MRS).  This  method  can  measure  low  concentration  compounds,  like  fluorinated drugs, that fall within the 19F-­MRS spectra in vivo. This could be highly valuable since many commonly  used  ART  drugs,  such  as  DTG  and  emtricitabine  (FTC),  are  fluorinated.  This  method  does  not  require  administration of a radioligand and has successfully measured concentrations of fluorinated selective serotonin  reuptake inhibitors in the past. The proposed research responds well to RFA-­MH-­20-­115 and is organized into  3 aims: 1) Develop the 19F-­MRS method to measure concentrations of DTG and FTC in the brain, 2) Measure  DTG  and  FTC  by  19F-­MRS  in  20  participants  of  the  CHARTER  Aging  project  (R01  MH107345),  which  will  leverage  NIMH’s  investment  in  this  cohort,  and  3)  Determine  the  relationships  between  DTG  and  FTC  concentrations  in  brain  tissue  and  assessments  of  neurocognitive  performance,  mood,  sleep,  and  daily  functioning, which are being performed by the CHARTER Aging project. While the proposed sample size is small,  the  findings  will  provide  proof-­of-­principle  and  preliminary  data  in  support  of  future  projects.  The  successful  project will develop a new and highly impactful tool for research on ART neuropharmacology and neurotoxicity  and  will  lead  to  new,  larger  research  projects.  It  may  also  be  useful  in  development  of  new  ART  drugs.  This  method can also be used to measure ART drugs concentrations in tissues other than brain (e.g., lymph nodes)  so its development could also lead to new research on HIV persistence and eradication.

摘要 抗逆转录病毒疗法（ART）可以抑制HIV RNA，提高生存率，但对HIV感染的担忧是， 近年来，随着以下报告的发表，ART药物的神经毒性已经出现：a）体外证据表明， 神经元损伤和B）依法韦仑、度鲁特韦（DTG）和其他 我们对ART药物在CNS中的有效性和安全性的理解的一个关键差距是药理学 已发表的人体研究报告称，大多数ART药物的浓度是 脑脊髓液（CSF）中的含量远低于血液中的含量，但最近的动物研究报告称，ART 脑中的药物浓度显著高于CSF数据的预期。 脑中的浓度可能是神经毒性风险的关键决定因素。 由于ART药物浓度对NP-AEs的影响，需要一种新的方法来测量脑中的这些浓度 这项R21的应用提出了高度创新的研究，以开发这样一种方法，氟 磁共振波谱（19 F-MRS）。这种方法可以测量低浓度的化合物，如 这可能是非常有价值的，因为许多常见的氟药物， 使用的ART药物，如DTG和恩曲他滨（FTC），是氟化的。 并且已经成功地测量了氟化选择性5-羟色胺的浓度 建议的研究对RFA-10 MH-1020 - 10115反应良好，并组织成 3个目的：1）建立19 F-MRS测定脑内DTG和FTC浓度的方法，2）测定脑内DTG和FTC浓度， 在CHARTER老化项目（R 01 MH 107345）的20名参与者中通过19 F-MRS进行DTG和FTC，该项目将 利用NIMH在这一群体中的投资，以及3）确定DTG和FTC之间的关系 脑组织中的浓度和神经认知表现、情绪、睡眠和日常生活的评估 功能，这是正在进行的CHARTER老化项目。虽然拟议的样本量很小， 研究结果将为未来的项目提供理论依据和初步数据。成功的 该项目将开发一种新的、高度影响力的工具，用于ART神经药理学和神经毒性的研究 并将导致新的，更大的研究项目。它也可能有助于开发新的ART药物。这 该方法也可用于测量除脑以外的组织中的ART药物浓度（例如， 淋巴结） 因此，它的发展也可能导致对艾滋病毒持久性和根除的新研究。