Measurement of ART Drug Concentrations in Brain by 19F-MRS as an Indicator of Neurotoxicity

摘要： 抗逆转录病毒药物疗法(ART)可以抑制HIV和RNA的表达，并能提高患者的存活率，但人们对此感到担忧。 近年来，随着药物体外研究报告和证据的发表，抗肿瘤药物的神经毒性问题已经出现。 神经元损伤和不良反应事件(NP-AEs)包括依法韦仑、多洛替格列韦(DTG)和其他药物。 药物。在我们对现代中枢神经系统药物的临床疗效和安全性的认识上，一个关键的差距是最重要的药理学。 在这些药物中，有许多存在于大脑中。一项发表在人类健康研究报告中的研究报告称，大多数抗病毒药物的浓度都很低。 脑脊液(CSF)的含量比血液中的含量低得多，但最近的动物实验研究发现，这是一种抗逆转录病毒疗法。 根据美国脑脊液协会的数据，大脑中的药物浓度比预期高出很多。 大脑中的浓度也可能是神经毒性和风险的关键决定因素。为了更好地了解这种影响。 在药物浓度依赖于NP-AEs的情况下，似乎需要一种新的检测方法来测量大脑中的这些药物浓度。 人类的生命。这项R21应用研究提出了一种高度创新的生物研究方法，以开发一种新的方法--氟化氢。 磁共振波谱技术(19F-MRS)。这种新的方法可以测量低浓度的化合物，例如。 氟化药物，在体内属于19F-MRS波谱范围内的药物。但这种药物可能是非常有价值的药物，因为许多药物都很常见。 用于抗逆转录病毒药物的药物，如甘油三酯和恩曲他滨(FTC)，都是完全氟化的。这种新的方法不需要。 一种新的放射性配体和药物的管理团队已经成功地测量了氟化的和选择性的5-羟色胺的浓度。 在过去，再摄取和抑制剂是常见的。但是，拟议的全球研究机构对RFA--MH--20--115的反应很好，并被组织成。 3.目标：(1)开发用于测量大脑中DTG和FTC的浓度的新的19F-nmr方法，(2)测量。 DTG和FTC由19F-夫人主持，20名参与者参与了美国老龄化研究项目宪章(R01-MH107345)，该项目将继续进行。 利用NIMH在这一批人、公司和公司的投资组合来决定DTG公司和FTC公司之间的关系。 脑组织中的浓度以及对日常神经认知功能表现、情绪、睡眠、睡眠和精神状态的评估。 正在发挥作用，这些都是由美国宪章老龄化项目执行的。虽然新提出的样本规模很小，但。 调查结果还将提供原则证明，并提供初步数据，以支持未来项目的实施。项目成功。 该项目还将为中国艺术、神经药理学和神经毒性的研究开发一种全新的技术和高度有影响力的研究工具。 它还将引领我们开展新的、更大规模的药物研究项目。它也可能在新的抗癌药物的开发过程中发挥有用的作用。 这种方法也可以用来测量药物在脑组织(如淋巴结)以外的其他组织中的浓度。 因此，其全球发展计划也可能导致中国在全球艾滋病病毒持续监测和根除方面建立新的全球研究计划。

ABSTRACT  Antiretroviral  therapy  (ART)  can  suppress  HIV  RNA  and  improve  survival  but  concerns  about  the  neurotoxicity of ART drugs have arisen in recent years with the publication of reports of a) in vitro evidence of  neuronal  injury  and  b)  neuropsychiatric  adverse  events  (NP-­AEs)  of  efavirenz,  dolutegravir  (DTG),  and  other  drugs. A key gap in our understanding of the efficacy and safety of ART drugs in the CNS is the pharmacology  of these drugs in the brain. Published human studies have reported that concentrations of most ART drugs are  substantially lower in cerebrospinal fluid (CSF) than in blood but recent animal studies have reported that ART  drug  concentrations  in  the  brain  are  substantially  higher  than  expected  by  on  CSF  data.  High  ART  drug  concentrations in the brain could be a critical determinant of neurotoxicity risk. To better understand the influence  of ART drug concentrations on NP-­AEs, a new method is needed to measure these concentrations in the brain  of living humans. This R21 application proposes highly innovative research to develop such a method, fluorine  magnetic  resonance  spectroscopy  (19F-­MRS).  This  method  can  measure  low  concentration  compounds,  like  fluorinated drugs, that fall within the 19F-­MRS spectra in vivo. This could be highly valuable since many commonly  used  ART  drugs,  such  as  DTG  and  emtricitabine  (FTC),  are  fluorinated.  This  method  does  not  require  administration of a radioligand and has successfully measured concentrations of fluorinated selective serotonin  reuptake inhibitors in the past. The proposed research responds well to RFA-­MH-­20-­115 and is organized into  3 aims: 1) Develop the 19F-­MRS method to measure concentrations of DTG and FTC in the brain, 2) Measure  DTG  and  FTC  by  19F-­MRS  in  20  participants  of  the  CHARTER  Aging  project  (R01  MH107345),  which  will  leverage  NIMH’s  investment  in  this  cohort,  and  3)  Determine  the  relationships  between  DTG  and  FTC  concentrations  in  brain  tissue  and  assessments  of  neurocognitive  performance,  mood,  sleep,  and  daily  functioning, which are being performed by the CHARTER Aging project. While the proposed sample size is small,  the  findings  will  provide  proof-­of-­principle  and  preliminary  data  in  support  of  future  projects.  The  successful  project will develop a new and highly impactful tool for research on ART neuropharmacology and neurotoxicity  and  will  lead  to  new,  larger  research  projects.  It  may  also  be  useful  in  development  of  new  ART  drugs.  This  method can also be used to measure ART drugs concentrations in tissues other than brain (e.g., lymph nodes)  so its development could also lead to new research on HIV persistence and eradication.