Development of Allogeneic CAR T Cell Therapy for a Functional Cure of HIV Infection

开发同种异体 CAR T 细胞疗法以功能性治愈 HIV 感染

基本信息

  • 批准号:
    10581704
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 47.16万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2022-03-01 至 2027-02-28
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Abstract: Antiretroviral therapy (ART) dramatically reduces HIV-associated morbidity and mortality (1). However, it is not a practical cure as eradication of HIV through ART alone is estimated to require over 60 years of treatment (1, 2). Numerous studies support that HIV-specific T cell responses are critical for efficient targeting and elimination of HIV infected cells that are the source of chronic infection (3-10). Unfortunately, viral escape and a limited presence of functional virus-specific effector CD8+ T cells undermine the potency of these responses in chronically infected individuals (11-17). As such, there is growing interest in the development of novel immunotherapeutic approaches to target and eliminate HIV-infected cells to achieve viral suppression in the absence of ART, a “functional cure”. Chimeric antigen receptor (CAR) T cell immunotherapies have demonstrated great promise against blood cancers (18-20), and now also demonstrate the potential to mitigate HIV/SIV infection in rhesus macaques (21, 22) and humanized mice (23-28). We recently showed that HIV-specific Dual CD4-based CAR T cells co- expressing independent 4-1BB and CD28 costimulatory domains restrict HIV replication and reduce viral burden in humanized mice (23). However, current limitations of using autologous T cells to derive CAR T cell products (TCPs), including time-consuming and costly manufacturing, insufficient or dysfunctional patient-derived T cells, and the inter-patient heterogeneity of TCPs, are barriers to their widespread application to human diseases. Development of allogeneic TCPs derived from healthy human donors, could, however, provide an ‘off-the-shelf’ treatment option to overcome these hurdles, as well as accelerate the use of CAR T cell therapies (29-38). Unfortunately, post-infusion elimination by the recipient’s immune system remains a major hurdle (39-41). Here we propose to leverage our expertise in CAR T cell biology (21, 23, 25, 26, 42, 43), base editing (44-49), and a humanized mouse model of HIV infection (50-58) to develop an allogeneic CAR T cell therapy against HIV. Building on our preliminary data applying efficient multiplex base editing to CAR T cells, we hypothesize that both base editing approaches and identification of an optimal allogenic donor will enable the development of an allorejection-resistant CD4-based CAR TCP with enhanced efficacy to eliminate HIV-infected cells and suppress HIV in the absence of ART. To test this hypothesis, we propose the following specific aims: Aim 1: Determine whether genetic modifications to allogeneic T cells can augment their in vivo persistence. Aim 2: Identify characteristics of allogeneic HIV-specific CD4CAR T cells that associate with enhanced persistence and antiviral efficacy. Aim 3: Compare the in vivo HIV efficacy of allogeneic versus autologous HIV-specific CD4CAR T cells, incorporating Aim 1 and 2’s signatures of improved allogeneic functionality.
摘要:抗逆转录病毒治疗(ART)显着降低了艾滋病毒相关的发病率和死亡率(1)。 然而,这不是一种实际的治疗方法,因为仅通过抗逆转录病毒疗法根除艾滋病毒估计需要60多年的时间。 治疗(1,2)。大量研究支持HIV特异性T细胞应答对于有效靶向至关重要 以及清除作为慢性感染源的HIV感染细胞(3 - 10)。不幸的是,病毒逃逸 并且功能性病毒特异性效应CD8 + T细胞的有限存在破坏了这些细胞的效力。 慢性感染者的反应(11 - 17)。因此,人们对开发 靶向和消除HIV感染细胞以实现病毒免疫的新方法 在没有ART的情况下进行抑制,这是一种“功能性治愈”。 嵌合抗原受体(CAR)T细胞免疫疗法已经显示出巨大的前景, 血癌(18 - 20),现在也证明了在恒河猴中减轻HIV/SIV感染的潜力 (21,22)和人源化小鼠(23 - 28)。我们最近发现,HIV特异性的基于CD4的双重CAR T细胞共表达, 表达独立的4 - 1BB和CD28共刺激结构域限制HIV复制并降低病毒负荷 在人源化小鼠中(23)。然而,目前使用自体T细胞来衍生CAR T细胞产物的局限性在于, (TCP),包括耗时和昂贵的制造,患者来源的T细胞不足或功能障碍, 和患者间TCP的异质性是其广泛应用于人类疾病的障碍。 然而,开发来自健康人类供体的同种异体TCP可以提供一种"现成的" 克服这些障碍的治疗选择,以及加速CAR T细胞疗法的使用(29 - 38)。 不幸的是,接受者免疫系统的输注后消除仍然是一个主要障碍(39 - 41)。 在这里,我们建议利用我们在CAR T细胞生物学(21,23,25,26,42,43),碱基编辑, (44 - 49)和HIV感染的人源化小鼠模型(50 - 58)以开发同种异体CAR T细胞疗法。 对抗艾滋病病毒。基于我们将有效的多重碱基编辑应用于CAR T细胞的初步数据,我们 假设碱基编辑方法和最佳同种异体供体鉴定都将使 开发一种具有增强疗效的抗同种异体排斥的基于CD4的CAR TCP,以消除HIV感染者。 为了验证这一假设,我们提出了以下具体目标: 目的1:确定对同种异体T细胞的遗传修饰是否可以增加其在体内的表达。 坚持不懈 目的2:鉴定与增强的免疫应答相关的同种异体HIV特异性CD4CAR T细胞的特征。 持久性和抗病毒功效。 目的3:比较同种异体与自体HIV特异性CD4CAR T细胞的体内HIV功效, 结合Aim 1和Aim 2的改善同种异体功能的特征。

项目成果

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    $ 47.16万
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