Gasdermin E and pyroptosis in cancer

Gasdermin E 和癌症焦亡

基本信息

  • 批准号:
    10583571
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 49.4万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2020-04-03 至 2025-03-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Caspase-­3  activation  during  apoptosis  can  trigger  caspase-­3  cleavage  of  gasdermin  E  (GSDME).  The  gasdermins  (GSDM)  are  a family of proteins,  whose  cleavage  activates  inflammatory death,  called pyroptosis.  N-­terminal GSDM fragments form pores in the cell membrane that cause rapid cell death in which the cell swells,  activates and releases inflammatory cytokines and other inflammatory mediators, and eventually bursts. GSDME  cleavage converts noninflammatory apoptotic death to more rapid inflammatory pyroptotic death. GSDME is not  expressed in most cancer cell lines, is epigenetically inactivated in gastric, colorectal and breast cancer, relative  to normal  tissue, and  mutated  in  some others.  GSDME  expression  suppresses  colony  formation  in gastric  and  colorectal  cancer  and  invasivity  of  breast  cancer.  Worse  5-­year  survival  and  an  increase  in  lymph  node  metastases  are associated  with  reduced  GSDME  in  breast  cancer.  Moreover,  lack  of GSDME promotes drug  resistance in melanoma and lung cancer cell lines. We hypothesize that GSDME acts like a tumor suppressor,  that some tumor cells avoid pyroptosis by downregulating or mutating GSDME and that the switch from  apoptosis  to  pyroptosis  profoundly  affects  tumor  cell  survival,  anti-­tumor  immunity  and  response  to  chemotherapy  and  radiation.  In  preliminary  data,  cancer-­associated  GSDME  mutations  are  shown  to  be  primarily  loss  of  function  mutations.  Gsdme  knockout  in  cancer  lines  promoted  tumor  growth  while  ectopic  GSDME expression strongly inhibited tumor growth in immune competent mice. The tumor suppressive role of  GSDME  was  lost  in  immunodeficient  NOD.scid.Il2rg-­/-­  (NSG)  and  Prf1-­/-­  mice  deficient  in  perforin  and  strongly  inhibited by NK or CD8 T cell depletion. GSMDE expression by the tumor increased infiltrating, functional CD8  T  cells  and  NK  cells.  Based  on  these  data,  we  hypothesize  that  GSDME  suppresses  tumor  growth  by  recruiting  and  activating  anti-­tumor  killer  lymphocytes.  We  also  found  that  granzymes  B  and  M,  death-­ inducing proteases of killer lymphocytes, directly cleave GSDME during killer cell attack to activate pyroptosis in  a  caspase-­independent  manner,  which  is  amplified  by  caspase  activation.  We  also  hypothesize  that  direct  granzyme  cleavage  of  GSDME  in  cancer  cells  triggers  pyroptosis  and  enhances  their  anti-­tumor  immunity. Killer lymphocyte mediated death has previously been thought to be non-­inflammatory. Our goal is  to  test  these  hypotheses  and  develop  mechanistic  insights  to  understand  whether  and  how  suppression  of  GSDME  activation  of pyroptosis  in  cancer  cells  impacts oncogenesis,  drug  sensitivity  and  protective  immunity.  Our specific aims are to investigate the effect of GSDME mutation and expression on GSDME activation, lipid  binding,  oligomerization  and  pore  formation,  on  whether  cell  death  by  apoptotic  stimuli  or  killer  cells  is  inflammatory and immunogenic, and whether and how GSDME affects tumor growth, immunity and responses  to therapy in vitro and in transplanted mouse tumor models.
细胞凋亡过程中半胱天冬酶-β 3的激活可以触发半胱天冬酶-β 3切割gasdermin E(GSDME)。 gasdermins(GSDM)是蛋白质家族,其裂解激活炎性死亡,称为焦亡。 N-末端GSDM片段在细胞膜中形成孔,引起细胞膨胀的快速细胞死亡, 激活并释放炎性细胞因子和其他炎症介质,并最终爆发。 裂解将非炎性凋亡性死亡转化为更快速的炎性热凋亡性死亡。 在大多数癌细胞系中表达,在胃癌、结直肠癌和乳腺癌中表观遗传学失活,相对于 GSDME的表达抑制了胃粘膜上皮细胞集落的形成, 结直肠癌和乳腺癌的侵袭性。更差的5年生存率和淋巴结转移的增加, 转移与乳腺癌GSDME减少有关。此外,缺乏GSDME促进药物治疗, 我们假设GSDME的作用类似于肿瘤抑制因子, 一些肿瘤细胞通过下调或突变GSDME来避免焦亡, 细胞凋亡对细胞凋亡的影响深刻地影响了肿瘤细胞的存活、抗肿瘤免疫和对 在初步的数据中,癌症相关的GSDME突变被证明是与化疗和放疗相关的。 Gsdme基因敲除可促进肿瘤生长,而肿瘤细胞的异位生长则可促进肿瘤细胞的生长。 GSDME表达强烈抑制免疫活性小鼠中的肿瘤生长。 GSDME在免疫缺陷型NOD. scid. Il 2 rg-Rg/-Rg(NSG)和Prf 1-Rg/-Rg小鼠中缺失,而在免疫缺陷型NOD. scid. Il 2 rg-Rg/-Rg(NSG)小鼠中缺失, NK或CD 8 T细胞耗尽抑制。肿瘤的GSMDE表达增加了浸润性、功能性CD 8 基于这些数据,我们假设GSDME通过以下途径抑制肿瘤生长: 我们还发现,颗粒酶B和M,死亡相关的 诱导杀伤淋巴细胞的蛋白酶,在杀伤细胞攻击过程中直接切割GSDME,以激活 一种不依赖于半胱天冬酶的方式,这种方式会被半胱天冬酶激活放大。我们还假设直接 癌细胞中GSDME的颗粒酶切割触发细胞凋亡并增强其抗肿瘤活性 杀伤淋巴细胞介导的死亡以前被认为是非炎症性的,我们的目标是 为了验证这些假设,并发展机械的见解,以了解是否以及如何抑制 GSDME激活癌细胞中的焦亡影响肿瘤发生、药物敏感性和保护性免疫。 我们的具体目标是研究GSDME突变和表达对GSDME激活、脂质过氧化作用和细胞凋亡的影响。 结合,寡聚化和孔形成,对细胞死亡是否由凋亡刺激或杀伤细胞, 炎症和免疫原性,以及GSDME是否以及如何影响肿瘤生长,免疫和反应 涉及体外和移植小鼠肿瘤模型中的治疗。

项目成果

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    7676912
  • 财政年份:
    2009
  • 资助金额:
    $ 49.4万
  • 项目类别:
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知道了