Adaptation of Candida glabrata to host-associated niches

光滑念珠菌对宿主相关生态位的适应

基本信息

  • 批准号:
    10270449
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 4.46万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2018
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2018-12-01 至 2022-11-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY Candidiasis was first documented 2,500 years ago and remains a global problem today. In recent decades, the incidence of Non-Candida albicans Candida (NCAC) infections has increased chiefly due to Candida glabrata, an opportunistic fungal pathogen. C. glabrata, which has intrinsic drug resistance, is now second only to Candida albicans in clinical prevalence. While it is well-known that fungi can adapt to many types of environments, we know little about how different regions of the human body enable C. glabrata to establish an infection and whether these different host niches constrain the organism’s subsequent evolutionary trajectory. My overarching goal is to determine the short- and long-term influences of different host niches on C. glabrata biology. Specifically, I will culture C. glabrata in media designed to simulate two common sites of infection: the mouth and the urinary tract, and compare these treatments to two controls: RPMI and synthetic complete (SC) medium, which is routinely used in antifungal drug susceptibility testing. I will pursue three Specific Aims to achieve my overarching goal. First, to better understand how C. glabrata adapts physiologically to different host niches I will establish patterns of growth and global gene expression under all four conditions. Second, to understand the tempo of evolutionary adaptation to each condition, I will experimentally evolve replicate populations founded by the ATCC 2001 strain by serially transferring cultures for 250 generations. For each population, I will determine how population and clone fitness change relative to their common ancestor. Third, to uncover the mechanisms of evolutionary adaptation I will carry out whole-genome, whole-population sequencing (WGWPS) on these populations at 50 generation intervals. De novo mutations in genes that are recurrently mutated in multiple replicates and that rise to high frequency are the mutations that are most likely to contribute to fitness increases. To establish linkage relations among de novo mutations discovered by WGWPS we will sequence a set of random clones from each simulated host niche and each control. We will also evaluate the relative fitness of a subset of these clones and determine the resistance and sensitivity of the most fit to four classes of antifungal drugs. A long-term goal of this research is to discover whether the host niche from which a systemic infection originates selects for mutations that confer increased risk of morbidity and mortality. Completion of these three Specific Aims will provide valuable insight into the physiological changes that occur as an opportunistic pathogen initially adapts to a new host niche and discover subsequent evolutionary changes that occur throughout a chronic infection. Escalating C. glabrata infections are typically fought with higher and higher doses of antifungal drugs, which can result in acute toxicity. Detailed knowledge of physiological and evolutionary adaptations that occur at different infection sites will move us closer towards the development of site-specific treatments that minimize such unwanted side-effects.
项目摘要 疟疾最早是在2,500年前被记录下来的,今天仍然是一个全球性的问题。近几十年 非白色念珠菌(NCAC)感染的发生率增加主要是由于光滑念珠菌, 一种机会致病真菌C.光滑念珠菌具有内在耐药性,目前仅次于念珠菌 白色念珠菌在临床上的患病率。虽然众所周知,真菌可以适应许多类型的环境,我们 对人体不同部位如何使C. glabrata建立感染和是否 这些不同的宿主生态位限制了生物体随后的进化轨迹。我的首要目标是 确定不同宿主生态位对C.的短期和长期影响。光果草生物学我特别 将培养C. glabrata在媒体设计,以模拟两个常见的感染部位:口腔和泌尿系统 道,并将这些处理与两个对照进行比较:RPMI和合成完全(SC)培养基, 常规用于抗真菌药物敏感性测试。我将追求三个具体目标,以实现我的总体目标 目标.首先,为了更好地理解C。glabrata适应生理不同的主机小生境我将建立 在所有四种条件下的生长模式和整体基因表达。第二,要理解克里思, 进化适应每一个条件,我将实验进化复制人口建立的ATCC 2001菌株连续传代250代。对于每个种群,我将确定如何 种群和克隆适合度相对于它们的共同祖先而改变。第三,揭示了 进化适应我将进行全基因组,全种群测序(WGWPS)对这些 50个世代的种群。在多个基因中反复突变的基因中的从头突变 复制和上升到高频率的突变是最有可能有助于适应性增加的突变。 为了在WGWPS发现的新生突变之间建立连锁关系,我们将对一组 来自每个模拟宿主生态位和每个对照的随机克隆。我们还将评估一个 这些克隆的子集,并确定最适合四类抗真菌药物的耐药性和敏感性 毒品这项研究的一个长期目标是发现系统性感染的宿主生态位是否 起源选择了增加发病率和死亡率风险的突变。完成这三个 特定目的将提供有价值的洞察生理变化发生的机会病原体 最初适应一个新的宿主生态位,并发现随后发生的进化变化, 慢性感染升级C。glabrata感染通常与越来越高剂量的抗真菌药物对抗 药物,可能导致急性毒性。详细的生理和进化适应知识, 将使我们更接近于开发针对特定部位的治疗方法, 最大限度地减少这些不必要的副作用。

项目成果

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