Direct Control of the human CMG Helicase by Myc and Rb

Myc 和 Rb 直接控制人 CMG 解旋酶

基本信息

项目摘要

Abstract The replicative CMG (Cdc45-MCM-GINS) helicase plays functional roles during passage through the G1-S transition, DNA replication, and recovery from replicative stresses during S-phase. Evidence suggests that mis- regulation of the human CMG (hCMG) helicase by oncogenic pathways can contribute to the development of cancer through loss of cell cycle control and the creation of DNA damage. Although there is knowledge regarding the subunit composition and general functionality of the hCMG helicase during cell cycle progression, the molecular and biochemical mechanisms regulating the hCMG helicase directly by oncogenic pathways are poorly understood. We and others have shown that two pivotal proteins involved in tumorigenesis, Rb and Myc, are capable of directly regulating the assembly and activation of the hCMG helicase. The tumor suppressor Rb physically binds to the hCMG via the Mcm7 subunit and inhibits the hCMG, which we recently showed was derived from a specific N-terminal exon/peptide in Rb called Exon 7 (Ex7) that is lost in familial inherited cancers. The oncoprotein Myc, traditionally thought to function as a transcription factor, also interacts with the hCMG and directly (independent of transcription) stimulates helicase activity, in part, by promoting chromatin access necessary for hCMG assembly. However, Myc also physically interacts with the hCMG and must do so to stimulate its activity. We provide evidence that this interaction occurs between Myc and the same C-terminal domain of Mcm7 that Rb contacts on the hCMG. This supports the hypothesis that Rb and Myc both target the hCMG during its activation and provide countering roles in helicase regulation, with Rb inhibiting and Myc stimulating hCMG activity, potentially via the same physical interaction site on the hCMG. Such roles for Rb and Myc in controlling the hCMG offer intriguing novel explanations for their opposing roles in tumorigenesis and cell cycle control. However, how Rb and Myc directly regulate the hCMG at the biochemical level remains unknown. We propose to investigate these mechanistic questions through the following Specific Aims: Specific Aim1: How does Rb or Rb-Ex7 peptide inhibit the activity of the purified hCMG helicase in vitro? Is ATP hydrolysis blocked, or hCMG elongation suppressed without ATP interference? Specific Aim2: Does inhibition of the hCMG helicase by Rb derive from regulation of the Mcm10 or Ctf4 co-factors necessary for full hCMG functionality? Specific Aim3: How does Myc directly stimulate hCMG activity? Does Myc counteract Rb-derived inhibition? Is Myc Box-II (MB-II) required for hCMG stimulation?
摘要 复制型CMG(Cdc 45-MCM-GINS)解旋酶在通过G1-S期间发挥功能性作用 过渡,DNA复制,并从S期复制应力恢复。有证据表明,错- 通过致癌途径调节人CMG(hCMG)解旋酶可促进 癌症通过细胞周期控制的丧失和DNA损伤的产生。虽然有知识 关于hCMG解旋酶在细胞周期中的亚基组成和一般功能 研究进展,通过致癌基因直接调节hCMG解旋酶的分子和生化机制, 路径知之甚少。我们和其他人已经表明,两个关键蛋白质参与了 Rb和Myc能够直接调节hCMG的组装和活化 解旋酶肿瘤抑制因子Rb通过Mcm 7亚基与hCMG物理结合并抑制hCMG, 我们最近发现,它来源于Rb中一个称为外显子7(Ex 7)的特定N-末端外显子/肽, 在家族遗传性癌症中丢失。癌蛋白Myc,传统上被认为是一种转录因子, 因子,也与hCMG相互作用,并直接(独立于转录)刺激解旋酶活性, 部分,通过促进hCMG组装所必需的染色质进入。然而,Myc也与 必须这样做才能刺激其活性。我们提供的证据表明,这种相互作用发生 在Myc和Rb在hCMG上接触的Mcm 7的相同C-末端结构域之间。这支持了 假设Rb和Myc在hCMG活化过程中都靶向hCMG,并在解旋酶中提供对抗作用 调节,Rb抑制和Myc刺激hCMG活性,可能通过相同的物理相互作用 在hCMG上。Rb和Myc在控制hCMG中的这种作用提供了有趣的新解释, 它们在肿瘤发生和细胞周期控制中的相反作用。然而,Rb和Myc是如何直接调节 生化水平的hCMG仍然未知。我们建议研究这些机械问题 具体目标1:Rb或Rb-Ex 7肽如何抑制 体外纯化hCMG解旋酶?ATP水解是否被阻断,或hCMG延伸是否在没有ATP的情况下受到抑制 干扰?特异性Aim 2:Rb对hCMG解旋酶的抑制是否源于对Mcm 10的调节 或完整hCMG功能所需的Ctf 4辅因子?具体目标3:Myc如何直接刺激 hCMG活性?Myc是否抵消Rb衍生的抑制?hCMG是否需要Myc Box-II(MB-II) 刺激?

项目成果

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The CMG helicase and cancer: a tumor "engine" and weakness with missing mutations.
  • DOI:
    10.1038/s41388-022-02572-8
  • 发表时间:
    2023-02
  • 期刊:
  • 影响因子:
    8
  • 作者:
    Xiang, Shengyan;Reed, Damon R.;Alexandrow, Mark G.
  • 通讯作者:
    Alexandrow, Mark G.
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