Olfactory neuroepithelial cell derived induced neurons for study of schizophrenia

嗅觉神经上皮细胞衍生的诱导神经元用于精神分裂症研究

基本信息

  • 批准号:
    10747189
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 47.58万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-09-01 至 2025-08-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY The pathophysiology of common psychiatric illnesses such as schizophrenia is highly complex and heterogeneous, in which multitudes of common and rare genetic variants and their epigenetic modifications precipitate disease phenotypes. Over the last decade, in vitro modeling of neuropsychiatric illnesses has been led by induced pluripotent stem cell (iPSC) based paradigms. These approaches have a special strength in offering developmental readouts of genetic variations in neurons and organoids. However, the ability to recapitulate complex phenotypes of the illness is hampered because epigenetic characteristics of donors are erased by the stem generation process. The goal of this project is to develop and test directly-converted induced neurons (called DCiNs henceforth) for their ability to manifest neurobiological characteristics of schizophrenia. DCiNs are generated by bypassing the stem cell stage and are thus more likely to harbor epigenetic characteristics of donors. The extent to which DCiNs cells can recapitulate neurobiological phenotypes of donors, however, will vary depending on the epigenetic landscape of the source cells and the methodology for conversion of source cells into neurons. Presently, skin fibroblasts (SFs) are commonly used source cells for iN paradigms, although SFs, as non-neural cells, may not manifest epigenetic characteristics of donors with neuropsychiatric illnesses. We propose using olfactory neuroepithelial (OE) cells, the only neural cells readily obtainable from human subjects, as source cells for DCiNs paradigms. Importantly, the chromatin accessibility of OEs is vastly different from SFs, particularly around neural genes. Among various iN paradigms, we will test a transcriptional modulation-based approach, specifically using a) two transcription factors, ASCL1 and NGN2 (N2A) and b) the transcriptional effector, microRNA (mir) 9/9*-124. We will first characterize the source cells (OE vs. SF), in combination with transcriptional modulators (N2A vs. mir 9/9*- 124), for the ability to differentiate into neurons and recapitulate the epigenetic landscape of donors’ neural cells (Aim 1). As a test of the utility of this paradigm for study of common neuropsychiatric illnesses, we will apply this model to schizophrenia by examining DCiNs-OEs from patients with schizophrenia and controls to delineate the extent to which they recapitulate disease-associated changes (Aim 2). The results of this project will define the extent to which DCiNs -OEs recapitulate neurobiological phenotypes of donors’ and pave the path for establishing the iN paradigms for other neuropsychiatric illnesses.
项目摘要 精神分裂症等常见精神疾病的病理生理学非常复杂, 异质性,其中大量常见和罕见的遗传变异及其表观遗传修饰 沉淀疾病表型。在过去的十年中,神经精神疾病的体外建模已经被广泛应用。 由基于诱导多能干细胞(iPSC)的范例领导。这些方法具有特殊的优势, 提供神经元和类器官遗传变异的发育读数。然而, 由于供体的表观遗传特征是 被干生成过程擦除。该项目的目标是开发和测试直接转换的 诱导神经元(以下称为DCiN),因为它们能够表现出神经生物学特征, 精神分裂症DCiN是通过绕过干细胞阶段而产生的,因此更有可能携带 捐赠者的表观遗传特征。DCiNs细胞能够再现神经生物学特性的程度 然而,供体的表型将取决于源细胞的表观遗传景观和供体细胞的表观遗传景观而变化。 将源细胞转化为神经元的方法。目前,皮肤成纤维细胞(SF)通常用于 iN范式的源细胞,尽管SF作为非神经细胞可能不表现出iN范式的表观遗传特征 患有神经精神疾病的捐赠者我们建议使用嗅神经上皮(OE)细胞,唯一的神经上皮细胞。 可容易地从人类受试者获得的细胞,作为DCiN范例的源细胞。重要的是, OE的可及性与SF有很大的不同,特别是在神经基因周围。在各种iN 范例,我们将测试基于转录调控的方法,特别是使用a)两个转录 因子,ASCL 1和NGN 2(N2 A)和B)转录效应子,microRNA(mir)9/9*-124。我们将首先 与转录调节剂(N2 A vs. mir 9/9*)组合,表征源细胞(OE vs. SF), 124),用于分化成神经元和重演供体神经细胞表观遗传景观的能力。 细胞(目标1)。为了检验这种范式在研究常见神经精神疾病中的效用,我们将 通过检查来自精神分裂症患者和对照的DCiNs-OE,将该模型应用于精神分裂症, 描述它们概括疾病相关变化的程度(目的2)。该项目的结果 将确定DCiNs-OE在多大程度上概括了供体的神经生物学表型,并为 为其他神经精神疾病建立iN范式。

项目成果

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