Systematic Characterization of Small Nucleolar RNAs in Cancer

癌症中小核仁 RNA 的系统表征

基本信息

  • 批准号:
    10914508
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 41.47万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-09-01 至 2026-08-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Abstract Despite recent advancements in treatment options for cancer, a majority of cancer types continue to lack fully characterized and effective targeted therapies. This insufficiency has resulted in the demand for alternative, previously unconsidered treatment approaches to improve disease diagnostics, prognoses, and patient survival outcomes. Recently, we performed integrative analysis for small nucleolar RNA (snoRNAs) in a large number of patient samples and identified 46 snoRNAs that exhibit broad-spectrum clinical significance with 12 or more types of cancer. We developed a data portal, snoRNA in cancers (SNORic), which allows researchers to explore the significance of individual snoRNAs in cancer. SNORic has been accessed >100,000 times since its release in 2017, suggesting its broad impact in the biomedical research community. We provided initial genetic evidence indicating that elevated expression of snoRNAs facilitated the tumorigenesis of mammary gland malignancies. Mechanistically we demonstrated that SNORD46 plays important roles in promoting the initiation, growth, invasion and progression of TNBC. Therefore, elucidation of the roles of snoRNAs in promoting tumorigenesis serves as the first step in the development of a novel class of snoRNA-based biomarkers and therapeutic targets. Our central hypothesis is that snoRNAs serve as essential RNA targets in promoting cancer initiation, progression, and drug resistance, which could be attenuated in vivo by an antisense oligonucleotide-based targeted therapy. In specific aim 1, we will delineate the diagnostic and prognostic values of these snoRNAs in triple-negative breast cancer (Aim 1.1). We will demonstrate the molecular mechanism that these snoRNAs promote TNBC cell proliferation, mobility and invasion (Aim 1.2). We will demonstrate that antisense oligonucleotide-based snoRNA targeted therapy effectively inhibits TNBC growth in vivo (Aim 1.3). We will evaluate and interpret causal effects through molQTL analysis (Aim 1.4). In specific aim 2, we will determine the role of three snoRNAs in breast cancer drug resistance (Aim 2.1). We will understand the molecular mechanisms for drug resistance through multi-omics data (Aim 2.2). To expand our perspective on drug resistance, we will predict the drug response from individual snoRNA expression with the augmentation of deep learning (Aim 2.3). We will study the drug responses effects among snoRNA-based subtypes (Aim 2.4). We will build a user-friendly data portal for releasing the date generated through integrative analysis (Aim 2.5). This study will significantly advance the prognostic, diagnostic, and therapeutic potential of snoRNAs; the absence of this research work will greatly hinder the realization of snoRNA-based therapeutic considerations for cancer patients.
抽象的 尽管癌症治疗方案最近取得了进展,但大多数癌症类型仍然缺乏充分的治疗方法 具有特色且有效的靶向治疗。这种不足导致了对替代品的需求, 以前未考虑的改善疾病诊断、预后和患者的治疗方法 生存结果。最近,我们对大核仁 RNA (snoRNA) 进行了综合分析。 大量患者样本并鉴定出 46 种具有广谱临床意义的 snoRNA,其中 12 种 或更多类型的癌症。我们开发了一个数据门户,癌症中的 snoRNA (SNORic),它允许研究人员 探索单个 snoRNA 在癌症中的重要性。自此以来,SNORic 的访问次数已超过 100,000 次 它于 2017 年发布,表明它在生物医学研究界产生了广泛的影响。我们提供了初步的 遗传证据表明 snoRNA 表达升高促进乳腺肿瘤发生 腺体恶性肿瘤。我们从机制上证明了 SNORD46 在促进 TNBC 的起始、生长、侵袭和进展。因此,阐明 snoRNA 在 促进肿瘤发生是开发一类基于 snoRNA 的新型药物的第一步 生物标志物和治疗靶点。 我们的中心假设是 snoRNA 作为促进癌症发生的重要 RNA 靶标, 进展和耐药性,可以通过基于反义寡核苷酸的体内减弱 靶向治疗。在具体目标 1 中,我们将描述这些 snoRNA 的诊断和预后价值 三阴性乳腺癌(目标 1.1)。我们将展示这些 snoRNA 的分子机制 促进 TNBC 细胞增殖、迁移和侵袭(目标 1.2)。我们将证明反义 基于寡核苷酸的 snoRNA 靶向治疗可有效抑制体内 TNBC 生长(目标 1.3)。我们将 通过 molQTL 分析评估和解释因果效应(目标 1.4)。在具体目标 2 中,我们将确定 三种 snoRNA 在乳腺癌耐药性中的作用(目标 2.1)。我们将了解分子 通过多组学数据了解耐药机制(目标 2.2)。扩大我们对毒品的看法 耐药性,我们将通过个体 snoRNA 表达的增强来预测药物反应 深度学习(目标 2.3)。我们将研究基于 snoRNA 的亚型之间的药物反应效应(目标 2.4)。 我们将建立一个用户友好的数据门户,用于发布综合分析生成的数据(目标2.5)。 这项研究将显着提高 snoRNA 的预后、诊断和治疗潜力;这 缺乏这项研究工作将极大地阻碍基于 snoRNA 的治疗考虑的实现 对于癌症患者。

项目成果

期刊论文数量(4)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Harnessing transposable elements for cancer therapy.
利用转座元件进行癌症治疗。
  • DOI:
    10.1016/j.trecan.2023.05.005
  • 发表时间:
    2023
  • 期刊:
  • 影响因子:
    18.4
  • 作者:
    Liu,Yuan;Han,Leng
  • 通讯作者:
    Han,Leng
Dynamic immune signatures as biomarkers for irAEs.
  • DOI:
    10.1016/j.trecan.2023.03.004
  • 发表时间:
    2023-03
  • 期刊:
  • 影响因子:
    18.4
  • 作者:
    Jingwen Yang;Ya-Min Chen;Leng Han
  • 通讯作者:
    Jingwen Yang;Ya-Min Chen;Leng Han
Spatial landscape of the tumor immune microenvironment.
肿瘤免疫微环境的空间景观。
  • DOI:
    10.1016/j.trecan.2023.03.006
  • 发表时间:
    2023
  • 期刊:
  • 影响因子:
    18.4
  • 作者:
    Chen,Yamei;Liu,Yuan;Han,Leng
  • 通讯作者:
    Han,Leng
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