Innovative Research for Cancer Nanotechnology (IRCN) for Enhancing Melanoma-specific Immune Responses by the Rational Design of Spherical Nucleic Acids

通过合理设计球形核酸增强黑色素瘤特异性免疫反应的癌症纳米技术 (IRCN) 创新研究

基本信息

  • 批准号:
    10591545
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 50.89万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2022-03-14 至 2027-02-28
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT This research will utilize spherical nucleic acid (SNA) nanostructures to develop effective, structure-informed vaccines for advanced melanoma. Traditional treatments (i.e. chemotherapy or radiation) are less successful for melanoma because of difficulties in discerning melanoma cells phenotypically. Immunotherapeutics must ensure that melanoma—with a high mutational burden—cannot easily evade the immune system. SNAs can function as robust cancer vaccines through the precise control over the presentation of multiple melanoma-associated targets to immune cells which lowers its potential for immune evasion. SNAs are composed of a nanoparticle core with a dense radial shell of nucleic acids. When synthesized using immunostimulatory “adjuvant” oligonucleotides, SNAs induce immune responses. Indeed, this adjuvant only structure demonstrates the enhanced responses generated from a 3D structure compared to linear adjuvant and forms the basis of an ongoing Phase 1b/2 clinical trial. We have exploited the ease of chemical synthesis and modular architecture of SNAs, and synthesized them to include both adjuvant and a single tumor-associated peptide (“antigen”). These structures enhance antitumor responses and provide long-term protective immunity in model systems, and in particular, there is a strong relationship between vaccine structure and efficacy. In our proposed work, we aim to develop SNA vaccines against melanoma by precisely incorporating and presenting multiple immunostimulatory cues to the immune system. SNAs will be synthesized with multiple clinically-relevant melanoma antigens (MHC-I and -II restricted, tumor-associated, neoantigens), with structural variations in how the adjuvant and antigen are presented. Control over structure, combined with in vitro and in vivo evaluations of immunostimulation, will elucidate structure-activity relationships that will inform the future of cancer vaccine design. Using structure to control the presentation of multiple immune system cues has the power to elevate immune responses to melanoma and improve clinical outcomes. In Aim 1, we will synthesize SNAs containing multiple antigens and varied stabilities to enhance antigen-specific T cell responses. We will analyze their uptake by immune cells, subcellular trafficking of the SNA components, and kinetics of activation of multiple pathways (e.g. antigen presentation, co-stimulatory marker expression). In Aim 2, we will compare different administration routes and analyze in vivo biodistribution and uptake kinetics, as well as the antigen-specific immune responses raised by SNAs in immunocompetent mice. We will assess raised responses after delivery of SNAs containing human antigens to humanized mice and patient specimens. In Aim 3, we will evaluate SNA antitumor efficacy in vivo alone and in combination with immune checkpoint blockade, and identify SNAs as candidates for further preclinical studies and clinical translation. Significantly, this approach will generate a structure-based understanding of SNA performance as vaccines, and improve immunotherapy by generating a breadth of T cell responses with superior efficacies.
项目总结/摘要 这项研究将利用球形核酸(SNA)纳米结构来开发有效的,结构知情的 晚期黑色素瘤的疫苗传统治疗(即化疗或放疗)对于 黑色素瘤,因为难以辨别黑色素瘤细胞的表型。免疫治疗必须确保 黑色素瘤--高突变负荷--不能轻易逃避免疫系统。SNA可以发挥作用 作为强大的癌症疫苗,通过精确控制多种黑色素瘤相关 靶向免疫细胞,从而降低其免疫逃避的可能性。SNA由纳米颗粒组成, 核内有密集的放射状核酸壳。当使用免疫刺激“佐剂”合成时, 在寡核苷酸中,SNA诱导免疫应答。事实上,这种仅佐剂的结构证明了 与线性佐剂相比,从3D结构产生的增强的应答,并形成了免疫治疗的基础。 正在进行的1b/2期临床试验。我们已经利用了化学合成的便利性和模块化结构, SNA,并合成它们以包括佐剂和单个肿瘤相关肽(“抗原”)。这些 结构增强抗肿瘤反应并在模型系统中提供长期保护性免疫,并且在 特别是,疫苗结构和效力之间有很强的关系。在我们提出的工作中,我们的目标是 开发针对黑色素瘤的SNA疫苗, 免疫系统的免疫刺激信号。SNA将与多个临床相关的 黑色素瘤抗原(MHC-I和-II限制性的,肿瘤相关的,新抗原),具有如何 呈递佐剂和抗原。结构控制,结合体外和体内评价 免疫刺激,将阐明结构-活性关系,将告知癌症疫苗的未来 设计使用结构来控制多种免疫系统提示的呈现, 对黑色素瘤的免疫应答和改善的临床结果。在目标1中,我们将合成含有 多种抗原和不同的稳定性以增强抗原特异性T细胞应答。我们将分析他们的摄取量 通过免疫细胞,SNA组分的亚细胞运输,以及多种途径激活的动力学 (e.g.抗原呈递、共刺激标志物表达)。在目标2中,我们将比较不同的管理 途径和分析体内生物分布和摄取动力学,以及抗原特异性免疫应答 在免疫活性小鼠中通过SNA产生。我们将在提交SNA后评估提出的答复, 人抗原用于人源化小鼠和患者样本。在目标3中,我们将评估SNA在以下患者中的抗肿瘤功效: 体内单独和与免疫检查点阻断组合,并将SNA鉴定为进一步免疫检查点阻断的候选物。 临床前研究和临床翻译。值得注意的是,这种方法将产生基于结构的 了解SNA作为疫苗的性能,并通过产生广泛的T细胞来改善免疫治疗。 具有上级功效的反应。

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

CHAD A. MIRKIN其他文献

CHAD A. MIRKIN的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

{{ truncateString('CHAD A. MIRKIN', 18)}}的其他基金

Spherical Nucleic Acid nano-architectures as first-in-class cGAS agonists for the immunotherapeutic treatment of Glioblastoma.
球形核酸纳米结构作为一流的 cGAS 激动剂,用于胶质母细胞瘤的免疫治疗。
  • 批准号:
    10539146
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 50.89万
  • 项目类别:
Spherical Nucleic Acid nano-architectures as first-in-class cGAS agonists for the immunotherapeutic treatment of Glioblastoma.
球形核酸纳米结构作为一流的 cGAS 激动剂,用于胶质母细胞瘤的免疫治疗。
  • 批准号:
    10709540
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 50.89万
  • 项目类别:
Innovative Research for Cancer Nanotechnology (IRCN) for Enhancing Melanoma-specific Immune Responses by the Rational Design of Spherical Nucleic Acids
通过合理设计球形核酸增强黑色素瘤特异性免疫反应的癌症纳米技术 (IRCN) 创新研究
  • 批准号:
    10402178
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 50.89万
  • 项目类别:
Systemic RNA interference to reactivate p53 tumor suppression
系统性 RNA 干扰重新激活 p53 肿瘤抑制
  • 批准号:
    10091404
  • 财政年份:
    2017
  • 资助金额:
    $ 50.89万
  • 项目类别:
Nucleic Acid-Based Nanoconstructs for the Treatment of Cancer
用于治疗癌症的基于核酸的纳米结构
  • 批准号:
    8962037
  • 财政年份:
    2015
  • 资助金额:
    $ 50.89万
  • 项目类别:
Topical Delivery of siRNA Nanconjugates: Suppressing Epidermal Hyperplasia
siRNA 纳米缀合物的局部递送:抑制表皮增生
  • 批准号:
    8433345
  • 财政年份:
    2012
  • 资助金额:
    $ 50.89万
  • 项目类别:
siRNA-gold nanoparticle mediated ganglioside depletion for diabetic wound healing
siRNA-金纳米粒子介导的神经节苷脂消耗促进糖尿病伤口愈合
  • 批准号:
    8513708
  • 财政年份:
    2012
  • 资助金额:
    $ 50.89万
  • 项目类别:
Topical Delivery of siRNA Nanconjugates: Suppressing Epidermal Hyperplasia
siRNA 纳米缀合物的局部递送:抑制表皮增生
  • 批准号:
    8237282
  • 财政年份:
    2012
  • 资助金额:
    $ 50.89万
  • 项目类别:
Topical Delivery of siRNA Nanconjugates: Suppressing Epidermal Hyperplasia
siRNA 纳米缀合物的局部递送:抑制表皮增生
  • 批准号:
    8632993
  • 财政年份:
    2012
  • 资助金额:
    $ 50.89万
  • 项目类别:
siRNA-gold nanoparticle mediated ganglioside depletion for diabetic wound healing
siRNA-金纳米粒子介导的神经节苷脂消耗促进糖尿病伤口愈合
  • 批准号:
    8435386
  • 财政年份:
    2012
  • 资助金额:
    $ 50.89万
  • 项目类别:

相似国自然基金

Agonist-GPR119-Gs复合物的结构生物学研究
  • 批准号:
    32000851
  • 批准年份:
    2020
  • 资助金额:
    24.0 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目

相似海外基金

S1PR1 agonistによる脳血液関門制御を介した脳梗塞の新規治療法開発
S1PR1激动剂调节血脑屏障治疗脑梗塞新方法的开发
  • 批准号:
    24K12256
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 50.89万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
AHR agonistによるSLE皮疹の新たな治療薬の開発
使用 AHR 激动剂开发治疗 SLE 皮疹的新疗法
  • 批准号:
    24K19176
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 50.89万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
Evaluation of a specific LXR/PPAR agonist for treatment of Alzheimer's disease
特定 LXR/PPAR 激动剂治疗阿尔茨海默病的评估
  • 批准号:
    10578068
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 50.89万
  • 项目类别:
AUGMENTING THE QUALITY AND DURATION OF THE IMMUNE RESPONSE WITH A NOVEL TLR2 AGONIST-ALUMINUM COMBINATION ADJUVANT
使用新型 TLR2 激动剂-铝组合佐剂增强免疫反应的质量和持续时间
  • 批准号:
    10933287
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 50.89万
  • 项目类别:
Targeting breast cancer microenvironment with small molecule agonist of relaxin receptor
用松弛素受体小分子激动剂靶向乳腺癌微环境
  • 批准号:
    10650593
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 50.89万
  • 项目类别:
AMPKa agonist in attenuating CPT1A inhibition and alcoholic chronic pancreatitis
AMPKa 激动剂减轻 CPT1A 抑制和酒精性慢性胰腺炎
  • 批准号:
    10649275
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 50.89万
  • 项目类别:
Investigating mechanisms underpinning outcomes in people on opioid agonist treatment for OUD: Disentangling sleep and circadian rhythm influences on craving and emotion regulation
研究阿片类激动剂治疗 OUD 患者结果的机制:解开睡眠和昼夜节律对渴望和情绪调节的影响
  • 批准号:
    10784209
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 50.89万
  • 项目类别:
A randomized double-blind placebo controlled Phase 1 SAD study in male and female healthy volunteers to assess safety, pharmacokinetics, and transient biomarker changes by the ABCA1 agonist CS6253
在男性和女性健康志愿者中进行的一项随机双盲安慰剂对照 1 期 SAD 研究,旨在评估 ABCA1 激动剂 CS6253 的安全性、药代动力学和短暂生物标志物变化
  • 批准号:
    10734158
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 50.89万
  • 项目类别:
A novel nanobody-based agonist-redirected checkpoint (ARC) molecule, aPD1-Fc-OX40L, for cancer immunotherapy
一种基于纳米抗体的新型激动剂重定向检查点 (ARC) 分子 aPD1-Fc-OX40L,用于癌症免疫治疗
  • 批准号:
    10580259
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 50.89万
  • 项目类别:
Fentanyl Addiction: Individual Differences, Neural Circuitry, and Treatment with a GLP-1 Receptor Agonist
芬太尼成瘾:个体差异、神经回路和 GLP-1 受体激动剂治疗
  • 批准号:
    10534864
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 50.89万
  • 项目类别:
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了