Mécanisme d'immunomodulation par le GPR84, un récepteur d'acides gras

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Mon programme de recherche vise à comprendre certains mécanismes moléculaires qui gouvernent les réactions immunitaires au sein du système nerveux central. Grâce au CRSNG, mon laboratoire a découvert que les macrophages résidents du cerveau, appelés cellules microgliales, expriment spécifiquement le GPR84, un récepteur d'acides gras saturés libres. Cette voie de signalisation est très peu connue, mais nos résultats suscitent un grand intérêt : une réduction du nombre de cellules microgliales ainsi qu'une augmentation de la dégénérescence des fibres nerveuses fut observées chez des souris déficientes en GPR84 dans un modèle inflammatoire. Trois grandes questions se posent : 1) comment le GPR84 influence-t-il la synthèse de protéines effectrices ; 2) quel est son ligand endogène ; et 3) quel est son importance dans l'homéostasie du cerveau? Mon hypothèse est que les cellules microgliales utilisent le GPR84 pour détecter un métabolite d'acides gras encore inconnu, qui agit comme signal d'alarme en cas de dommage cellulaire et déclenche une réponse microgliale protectrice en modulant, entre autres, la traduction de certaines protéines effectrices. Pour tester cette hypothèse, mes objectifs spécifiques sont les suivants :******1) déterminer les effets d'agonistes du GPR84 sur la traduction protéique dans des cellules microgliales isolées de souris normales ou dépourvues de GPR84 en utilisant la technique révolutionnaire de profilage ribosomal, puis valider les résultats dans des modèles in vivo ;******2) démontrer l'importance du GPR84 dans l'activation des cellules microgliales et l'élimination des débris lipidiques durant un traitement à la cuprizone (une toxine qui cause une démyélinisation du cerveau et donc une libération de métabolites lipidiques) en utilisant des souris déficientes ou non en GPR84 ;******3) identifier de possibles ligands endogènes du GPR84 en comparant le profil des métabolites d'acides gras du cerveau dans des conditions normales et inflammatoires en exploitant des techniques propre à la lipidomique, puis valider ces ligands en utilisant des modèles in vitro et in vivo.******En conclusion, ce programme est original et fort prometteur autant sur le plan fondamental que technologique. Il documentera la fonction et le mécanisme d'action d'un nouveau récepteur qui relierait le métabolisme lipidique au système immunitaire. Il devrait démontrer pour la première fois la capacité d'un récepteur couplé aux protéines G de produire des effets à grande échelle sur la traduction des ARNm en protéines, ce qui ouvrira de nouvelles voies de recherche. De plus, en instaurant le profilage ribosomal (possiblement pour la première fois au Québec) et en appliquant la lipidomique au domaine de la neuroinflammation, ce programme permettra de développer un savoir-faire unique, de créer de nouveaux outils bioinformatiques et de former du personnel hautement spécialisé.**