Mécanisme d’immunomodulation par le GPR84, un récepteur d’acides gras

GPR84 的免疫调节机制，一种抗酸受体

• 批准号: RGPIN-2015-05073
• 负责人: Vallières, Luc
• 金额: $ 2.19万
• 依托单位: Université Laval
• 依托单位国家: 加拿大
• 项目类别: Discovery Grants Program - Individual
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 加拿大
• 起止时间: 2016-01-01 至 2017-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://www.nserc-crsng.gc.ca/ase-oro/Details-Detailles_eng.asp?id=613340
• 关键词: canisme; immunomodulation; par; le; GPR84

Mon programme de recherche vise à comprendre certains mécanismes moléculaires qui gouvernent les réactions immunitaires au sein du système nerveux central. Grâce au CRSNG, mon laboratoire a découvert que les macrophages résidents du cerveau, appelés cellules microgliales, expriment spécifiquement le GPR84, un récepteur d’acides gras saturés libres. Cette voie de signalisation est très peu connue, mais nos résultats suscitent un grand intérêt : une réduction du nombre de cellules microgliales ainsi qu’une augmentation de la dégénérescence des fibres nerveuses fut observées chez des souris déficientes en GPR84 dans un modèle inflammatoire. Trois grandes questions se posent : 1) comment le GPR84 influence-t-il la synthèse de protéines effectrices ; 2) quel est son ligand endogène ; et 3) quel est son importance dans l’homéostasie du cerveau? Mon hypothèse est que les cellules microgliales utilisent le GPR84 pour détecter un métabolite d’acides gras encore inconnu, qui agit comme signal d’alarme en cas de dommage cellulaire et déclenche une réponse microgliale protectrice en modulant, entre autres, la traduction de certaines protéines effectrices. Pour tester cette hypothèse, mes objectifs spécifiques sont les suivants : 1) déterminer les effets d’agonistes du GPR84 sur la traduction protéique dans des cellules microgliales isolées de souris normales ou dépourvues de GPR84 en utilisant la technique révolutionnaire de profilage ribosomal, puis valider les résultats dans des modèles in vivo ; 2) démontrer l’importance du GPR84 dans l’activation des cellules microgliales et l’élimination des débris lipidiques durant un traitement à la cuprizone (une toxine qui cause une démyélinisation du cerveau et donc une libération de métabolites lipidiques) en utilisant des souris déficientes ou non en GPR84 ; 3) identifier de possibles ligands endogènes du GPR84 en comparant le profil des métabolites d’acides gras du cerveau dans des conditions normales et inflammatoires en exploitant des techniques propre à la lipidomique, puis valider ces ligands en utilisant des modèles in vitro et in vivo. En conclusion, ce programme est original et fort prometteur autant sur le plan fondamental que technologique. Il documentera la fonction et le mécanisme d’action d’un nouveau récepteur qui relierait le métabolisme lipidique au système immunitaire. Il devrait démontrer pour la première fois la capacité d’un récepteur couplé aux protéines G de produire des effets à grande échelle sur la traduction des ARNm en protéines, ce qui ouvrira de nouvelles voies de recherche. De plus, en instaurant le profilage ribosomal (possiblement pour la première fois au Québec) et en appliquant la lipidomique au domaine de la neuroinflammation, ce programme permettra de développer un savoir-faire unique, de créer de nouveaux outils bioinformatiques et de former du personnel hautement spécialisé.

Mon programme de recherche vise à comprendre certains mécanismes moléculaires whi governent les réactions immunitaires Au sein du système nerveux.在Au CRSNG上，我的实验室发现了小鼠脑Au上的巨噬细胞，称为小胶质细胞，专门实验了GPR 84，一种利夫雷斯饱和酸受体。这一信号通路非常容易连接，迈斯我们的结果可能是一个重大的利益：在炎症模型中，通过观察GPR 84中的缺陷源，可以减少小胶质细胞的数量，从而增加神经纤维的退化。三大问题如下：1）评论GPR 84对蛋白质作用的影响; 2）内源性配体是什么; 3）在cerveau的体内稳定中有什么重要性？我的假设是，小胶质细胞利用GPR 84来检测一种不相关的酸代谢物，它在细胞内发出警报信号，并在其他一些蛋白质的作用下产生保护小胶质细胞的反应。为了测试这个假设，我的具体目标如下： 1)利用核糖体轮廓重建技术测定GPR 84对正常来源的小胶质细胞的促转作用，并验证GPR 84在体内模型中的结果; 2)探讨了GPR 84在活化小胶质细胞和消除杜兰特中毒中的重要性（一种毒素可引起脊髓损伤和代谢紊乱）; 3)鉴别GPR 84可能的内源性配体，比较正常和炎症条件下的牛代谢物酸的性质，并利用脂质组学技术，验证体外和体内模型中的配体。 最后，该计划是原创的，并对技术基础计划起到了促进作用。Il documenta la fonesty et le mécanisme d'action d'un nouveAu receepteur qui relierait le métabolisme referendique Au système immunitaire. Il devrait démontrer pour la première fois la capacité d'un recepteur couplé aux Protéines G de produire des effets à Béchelle sur la transduction of ARNm en Protéines，ce qui ouvrira de nouvelles voies de recherche.此外，为了提高核糖体的轮廓（可能在Au Québec首次出现），并将脂质组学应用于Au神经炎症领域，该项目通过了一项独特的技能，创造了新的生物信息学知识，并培养了专业人员。