Learning models of metabolism and gene expression from biological big data

从生物大数据中学习新陈代谢和基因表达模型

基本信息

  • 批准号:
    RGPIN-2020-06325
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.19万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    加拿大
  • 项目类别:
    Discovery Grants Program - Individual
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    加拿大
  • 起止时间:
    2020-01-01 至 2021-12-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Background Cell metabolism consists of thousands of biochemical reactions needed to sustain vital cellular processes. The metabolic capabilities of a cell are constrained by the repertoire of enzymes expressed. Computational models such as genome-scale metabolic models integrate metabolism with gene expression to predict phenotype from genotype. Genome-scale metabolic models predict cell phenotype by formulating the metabolic response as an optimization model, driven by a biochemical goal (objective function) while being subject to constraints: physicochemical properties, thermodynamics, and gene regulation. These models have been applied successfully to produce valuable chemicals from renewable resources, and for knowledge advancement in the life sciences and bioengineering since the early 90s. Research program The ultimate goal of this research program is to develop computer-aided design (CAD) tools to predictively design genetically engineered cells for the production of chemicals, fuels, and biopharmaceuticals. A prerequisite is having accurate models of cell metabolism and gene expression. Recent modeling advances allow E. coli protein expression to be predicted with up to 85% coverage. However, for other biotechnologically important organisms like yeast or human cells, the higher biological complexity and relatively sparser mechanistic knowledge makes achieving such broad model scope challenging. This program develops new CAD and modeling tools for E. coli, yeast, and human cells. To address the vastly different biological complexity and available knowledge across these organisms, both data-driven and mechanistic (knowledge-driven) modeling approaches are developed. 1) For human cells, for which mechanistic knowledge is the sparsest, new algorithms learn optimization models directly from 'omics' data (transcriptomics, proteomics, fluxomics). 2) For yeast, a new multiscale model is constructed that integrates metabolism and gene expression. 3) For E. coli, for which we previously developed advanced mechanistic models, CAD tools are developed and used to produce valuable proteins using model-designed strains. The developed software will be distributed freely for the research community. Benefits to the research community and Canada 1) The modeling methods can be used to advance knowledge of any organism given omics data of multiple types. 2) The new cell design tools can be applied to multiple industries including biopharmaceutical manufacturing, and waste conversion to chemicals or fuels, and to multiple platform organisms (E. coli, yeast, human cell lines). 3) I will train highly qualified personnel in computational systems biology, genomics, and optimization algorithms.
背景 细胞新陈代谢包括维持重要细胞过程所需的数千个生化反应。细胞的新陈代谢能力受到所表达的酶的限制。计算模型,如基因组规模的代谢模型,将新陈代谢与基因表达相结合,根据基因预测表型。基因组规模的代谢模型通过将代谢反应描述为一个优化模型来预测细胞表型,该模型由一个生化目标(目标函数)驱动,同时受到以下约束:物理化学性质、热力学和基因调节。自90年代初以来,这些模型已成功地应用于从可再生资源中生产有价值的化学品,以及生命科学和生物工程方面的知识进步。 研究计划 这项研究计划的最终目标是开发计算机辅助设计(CAD)工具,以预测性地设计用于生产化学品、燃料和生物制药的基因工程细胞。一个先决条件是拥有准确的细胞新陈代谢和基因表达模型。最近的建模进展使预测大肠杆菌蛋白表达的覆盖率高达85%。然而,对于其他生物技术上重要的生物,如酵母或人类细胞,较高的生物学复杂性和相对稀疏的机制知识使实现如此广泛的模型范围具有挑战性。 该程序为大肠杆菌、酵母菌和人类细胞开发新的CAD和建模工具。为了解决这些生物体之间巨大不同的生物学复杂性和可用的知识,开发了数据驱动和机械(知识驱动)建模方法。 1)对于机械知识最稀疏的人类细胞,新算法直接从组学数据(转录组学、蛋白质组学、通量组学)学习优化模型。 2)对于酵母菌,构建了一个新的结合代谢和基因表达的多尺度模型。 3)对于我们以前为其开发了先进机制模型的大肠杆菌,开发了CAD工具,并使用模型设计的菌株来生产有价值的蛋白质。 开发的软件将免费分发给研究社区。 对研究界和加拿大的好处 1)在给定多种类型的组学数据的情况下,该建模方法可用于提高对任何生物体的知识。 2)新的细胞设计工具可应用于多个行业,包括生物制药制造、废物转化为化学品或燃料,以及多平台生物(大肠杆菌、酵母、人类细胞系)。 3)培养计算系统生物学、基因组学、优化算法等方面的高素质人才。

项目成果

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Recent advances in genome-scale modeling of proteome allocation
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知道了