本课题研究了HSCARG在调控肿瘤细胞生长、抗病毒先天免疫以及DNA损伤修复中的作用和分子机制。研究结果发现：HSCARG通过抑制NF-κB上游的主要成分IKKβ的磷酸化来负调控TNF-α和IL1β诱导的NF-κB的活性；进一步的实验结果表明，HSCARG通过调节IKK复合物中NEMO的多聚泛素化来影响IKKβ的磷酸化和下游蛋白的激活；识别了HSCARG中的一个CRM1依赖的出核序列，它能够通过调节HSCARG的移位来调节NF-κB的活性。由于HSCARG是一个NADPH sensor，我们探讨了HSCARG在NADPH途径活性氧产生中是否具有调控作用。结果发现HSCARG通过抑制NF-κB的活性来下调p47phox的表达，并进一步抑制细胞内NADPH氧化酶诱导的ROS。此外，我们还发现HSCARG以NF-κB非依赖的方式在细胞抗病毒固有免疫信号通路中发挥重要的作用，HSCARG能够明显抑制仙台病毒等刺激诱导的干扰素的生成：HSCARG通过和去泛素化酶OTUB1的协同作用抑制TRAF3的泛素化。HSCARG还能够与IKKε相互作用，抑制TRAF3和IKKε的相互作用，由此降低IKKε的磷酸化水平，进一步抑制IRF3的磷酸化、二聚化和核转位，从而负调控IFNβ的产生。通过酵母双杂交实验，我们还筛选并鉴定了与HSCARG相互作用的蛋白RING1。发现HSCARG和去泛素化酶USP7协同作用，共同抑制PRC1复合体的泛素化，由此抑制了PRC1的E3连接酶催化活性并最终导致H2A泛素化程度降低。此外，HSCARG可以抑制DNA损伤引起的H2A泛素化，进而抑制RAP80等修复蛋白在DNA损伤处的聚集。表明HSCARG在应答DNA损伤、调控细胞生长中发挥重要的作用。这些研究有助于我们深入了解NADPH sensor 在细胞调控网络中新的调控功能，为进一步揭示NADPH sensor与疾病发生机制提供有用的信息。