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线粒体自噬缺陷诱导乳腺癌骨转移前微环境的形成及其分子机制
结题报告
批准号:
81630079
项目类别:
重点项目
资助金额:
277.0 万元
负责人:
朱孝峰
依托单位:
学科分类:
H18.肿瘤学
结题年份:
2021
批准年份:
2016
项目状态:
已结题
项目参与者:
邓蓉、唐军、张海亮、蔡瑞昭、李智玲、王秀敏、李轩、伍瑞燕、麦佳
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中文摘要
乳腺癌骨转移是患者治疗失败和死亡的主要原因。骨转移前微环境的形成为转移干预带来新思路,但形成机制有待阐明。ULK1介导了缺氧条件下线粒体自噬的发生。我们发现ULK1在乳腺癌低表达,且低表达的患者易发生骨转移,ERK激酶可能介导了其泛素化蛋白酶体降解;在实验性骨转移模型上,ULK1敲低组的小鼠易形成转移前溶骨性病灶;炎症因子芯片显示ULK1缺失时多种因子分泌增加。本课题拟阐明ERK磷酸化ULK1导致其发生β-TRCP介导的泛素化降解的机制;构建线粒体自噬缺陷的肿瘤模型,探讨其通过破坏破骨细胞与成骨细胞间的平衡形成转移前溶骨性病灶,并明确该病灶促进癌细胞定植于骨;鉴定在其中起关键作用的特异性炎症因子,及其促使骨髓源性抑制细胞/巨噬细胞分化为破骨细胞的分子机制;明确阻断特异性炎症因子的抗体和ERK抑制剂单药或联用对骨转移的影响,从中筛选出最佳用药方案,为乳腺癌骨转移的防治提供新策略。
英文摘要
Metastasis of breast cancer to the bone affects approximately 85% of patients with advanced disease and renders them largely untreatable. The formation of pre- metastatic bone niche provide a "nutrition centers" for subsequent breast cancer cell colonization. However, the molecular interactions governing the early events of osteolytic lesion formation are currently unclear. ULK1 is critical for the induction of mitophagy under hypoxia, In our preliminary study, we found that ULK1 protein levels decreased in breast cancer tissues, and the patients with low expression ULK1 are more susceptible to bone metastasis. ERK kinase may be involved in the ULK1 ubiquitin proteasome degradation. And in experimental bone metastasis animal models, ULK1-knockdown tumor-bearing mice had significantly increased numbers of pre-metastatic focal osteolytic lesions compared to WT tumor-bearing mice. Human inflammation antibody array showed increased secretion of specific cytokines in breast cancer cells with ULK1 knockdown. In this proposal, we will further explore mechanisms that phosphorylation of ULK1 by ERK kinase triggers its interaction with SCFβ-TRCP, and subsequent ubiquitination and destruction. We will establish the mitophagy-deficient models, and investigate the loss of mitophagy induces breast cancer pre-metastatic bone lesions by disrupting the balance between osteoclasts and osteoblasts,and confirm the pre-metastatic preparation of secondary sites facilitate subsequent breast cancer cells colonization. We will identify the key specific inflammatory cytokines secreted by mitophagy-deficient cells, and extend the molecular mechanisms that regulate myeloid-derived suppressor cells / macrophage cells differentiation into osteoclasts by these cytokines. We will propose potential therapeutic strategies by using antibodies targeting the key specific inflammatory cytokines alone and /or with inhibitors targeting ERK kinase, and validate their anti-tumor efficacy in mice bone metastasis models. Overall, this study will improve our understanding of mitophagy and provide new strategies for breast cancer bone metastasis treatment.
乳腺癌骨转移是患者治疗失败和死亡的主要原因。本课题重点探讨了ULK1介导的线粒体自噬缺陷在乳腺癌骨转移中的作用与分子机制。本项目取得成果如下:① 阐明线粒体自噬相关基因ULK1在乳腺癌中低表达的分子机制:发现ERK1/2通过磷酸化ULK1,促进ULK1与E3泛素连接酶β-TRCP结合,介导ULK1的K48型泛素化修饰,并促进ULK1发生蛋白酶体途径降解;乳腺癌患者石蜡标本免疫组化结果显示,ULK1与p-ERK存在显著负相关。② 明确线粒体自噬缺陷促进乳腺癌溶骨性病灶形成及骨转移的发生:发现在缺氧条件下,ULK1缺失介导的线粒体自噬缺陷促进乳腺癌细胞的迁移和侵袭能力,并促进小鼠骨转移发生, 且线粒体自噬缺陷组小鼠出现大量溶骨性病灶及TRAP染色阳性的成熟破骨细胞。③ 阐明线粒体自噬缺陷通过激活炎症体促进破骨细胞分化和成熟的分子机制:发现ULK1缺失介导的线粒体自噬缺陷肿瘤细胞的培养基上清显著促进巨噬细胞分化为成熟的破骨细胞;线粒体自噬缺陷通过激活NLRP3炎症小体,促进IL-1及IL-6的释放,促进破骨细胞分化及骨转移的发生。④ 阐明线粒体自噬缺陷诱导NLRP3炎症体异常激活的分子机制:发现线粒体自噬缺陷介导的ROS异常累积显著促进NLRP3炎症体激活;发现ROS通过激活PKC/IκB/NF-κB通路,促进NLRP3等的转录,继而激活NLRP3炎症体;动物实验发现ROS清除剂或NLRP3抑制剂显著抑制线粒体自噬缺陷介导的骨转移。⑤ 证实了干预线粒体自噬缺陷对乳腺癌骨转移的防治作用:发现MEK抑制剂曲美替尼(trametinib)通过抑制ERK1/2激酶活性回复肿瘤细胞的线粒体自噬能力;发现trametinib抑制NLRP3及Cleaved-Caspase1的蛋白水平,降低IL-1β及IL6的分泌,抑制巨噬细胞分化为成熟的破骨细胞;动物实验发现trametinib可上调ULK1表达及线粒体自噬,显著抑制破骨细胞形成及乳腺癌骨转移,并有效延长小鼠生存期。本研究阐明乳腺癌中ULK1低表达的机制,发现ULK1介导的线粒体自噬缺陷是乳腺癌骨转移的重要驱动因素,为线粒体自噬缺陷的干预治疗提供潜在靶点, 为乳腺癌骨转移的防治提供新策略。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:https://doi.org/10.1038/s41467-021-22618-x
发表时间:2021
期刊:Nature Communications
影响因子:16.6
作者:Huang Yun;Zhang Hai-Liang;Li Zhi-Ling;Du Tian;Chen Yu-Hong;Wang Yan;Ni Huan-He;Zhang Kai-Ming;Mai Jia;Hu Bing-Xin;Huang Jun-Hao;Zhou Li-Huan;Yang Dong;Peng Xiao-Dan;Feng Gong-Kan;Tang Jun;Zhu Xiao-Feng;Deng Rong
通讯作者:Deng Rong
Regulation of glycolytic metabolism by autophagy in liver cancer involves selective autophagic degradation of HK2 (hexokinase 2)
肝癌中自噬对糖酵解代谢的调节涉及 HK2(己糖激酶 2)的选择性自噬降解
DOI:10.1080/15548627.2017.1381804
发表时间:2018-01-01
期刊:AUTOPHAGY
影响因子:13.3
作者:Jiao, Lin;Zhang, Hai-Liang;Zhu, Xiao-Feng
通讯作者:Zhu, Xiao-Feng
DOI:https://doi.org/10.1038/s41556-021-00818-3
发表时间:--
期刊:nature cell biology
影响因子:--
作者:Zhang Hai-Liang;Hu Bing-Xin;Li Zhi-Ling;Du Tian;Shan Jia-Lu;Ye Zhi-Peng;Peng Xiao-Dan;Li Xuan;Huang Yun;Zhu Xian-Ying;Chen Yu-Hong;Gong-Kan Feng;Yang Da-Jun;Deng Rong;Zhu Xiao-Feng
通讯作者:Zhu Xiao-Feng
DOI:https://doi.org/10.1038/s41392-021-00790-2
发表时间:2021
期刊:Signal Transduction and Targeted Therapy
影响因子:39.3
作者:Yu Yan;Peng Xiao-Dan;Qian Xiao-Jun;Zhang Kai-Ming;Huang Yun;Chen Yu-Hong;Li Yun-Tian;Feng Gong-Kan;Zhang Hai-Liang;Xu Xue-Lian;Li Shun;Li Xuan;Mai Jia;Li Zhi-Ling;Huang Yun;Yang Dong;Zhou Li-Huan;Zhong Zhuo-Yan;Li Jun-Dong;Deng Rong;Zhu Xiao-Feng
通讯作者:Zhu Xiao-Feng
Regorafenib Promotes Antitumor Immunity via Inhibiting PD-L1 and IDO1 Expression in Melanoma
瑞戈非尼通过抑制黑色素瘤中 PD-L1 和 IDO1 的表达来促进抗肿瘤免疫
DOI:10.1158/1078-0432.ccr-18-2840
发表时间:2019-07-15
期刊:CLINICAL CANCER RESEARCH
影响因子:11.5
作者:Wu,Rui-Yan;Kong,Peng-Fei;Zhu,Xiao-Feng
通讯作者:Zhu,Xiao-Feng
肝母细胞瘤发生的关键致癌基因鉴定及其致癌机制研究
  • 批准号:
    82341029
  • 项目类别:
    专项基金项目
  • 资助金额:
    150万元
  • 批准年份:
    2023
  • 负责人:
    朱孝峰
  • 依托单位:
溶酶体胞吐介导铁死亡耐受促进乳腺癌脑转移及其分子机制
  • 批准号:
    82130079
  • 项目类别:
    重点项目
  • 资助金额:
    290万元
  • 批准年份:
    2021
  • 负责人:
    朱孝峰
  • 依托单位:
SCML2选择性自噬降解异常调控染色质重塑促进鼻咽癌放疗耐受及其分子机制
  • 批准号:
    81972855
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    60.0万元
  • 批准年份:
    2019
  • 负责人:
    朱孝峰
  • 依托单位:
自噬通过选择性降解HK2抑制糖酵解及其在肿瘤治疗中的意义
  • 批准号:
    81572732
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    65.0万元
  • 批准年份:
    2015
  • 负责人:
    朱孝峰
  • 依托单位:
GSK-3β激酶磷酸化ULK1调控自噬及其在肿瘤治疗中的作用
  • 批准号:
    81272199
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    70.0万元
  • 批准年份:
    2012
  • 负责人:
    朱孝峰
  • 依托单位:
SAPK/JNK信号转导途径介导抗肿瘤药物诱导自噬性细胞死亡及其分子机制
  • 批准号:
    30873085
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    36.0万元
  • 批准年份:
    2008
  • 负责人:
    朱孝峰
  • 依托单位:
水翁花蕾有效单体ON-III及其亚胺衍生物抑制受体酪氨酸激酶活性与抗肿瘤作用研究
  • 批准号:
    30572363
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    27.0万元
  • 批准年份:
    2005
  • 负责人:
    朱孝峰
  • 依托单位:
西米特酸抑制PI3K/AKT信号途径及其抗瘤作用研究
  • 批准号:
    30472037
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    17.0万元
  • 批准年份:
    2004
  • 负责人:
    朱孝峰
  • 依托单位:
HER2/neu受体酪氨酸激酶选择性抑制剂及其抗瘤作用研究
  • 批准号:
    30171092
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    20.0万元
  • 批准年份:
    2001
  • 负责人:
    朱孝峰
  • 依托单位:
VEGF/VEGFR模型的建立与抗癌药物筛选
  • 批准号:
    39900183
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    12.0万元
  • 批准年份:
    1999
  • 负责人:
    朱孝峰
  • 依托单位:
国内基金
海外基金