SCML2选择性自噬降解异常调控染色质重塑促进鼻咽癌放疗耐受及其分子机制

批准号:
81972855
项目类别:
面上项目
资助金额:
60.0 万元
负责人:
朱孝峰
依托单位:
学科分类:
肿瘤放射治疗
结题年份:
2023
批准年份:
2019
项目状态:
已结题
项目参与者:
朱孝峰
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中文摘要
放射治疗是鼻咽癌患者的首选,但仍有20%的中晚期患者对放疗耐受,迫切需要新的治疗手段。我们模拟临床放射治疗方式构建了鼻咽癌放疗耐受的细胞模型,通过全蛋白质谱及免疫印迹等方法发现放疗抵抗细胞自噬能力下降,染色质重塑相关SCML2蛋白及其苏木化水平上调,H2AK119单泛素化水平下调;阻断自噬发生可见SCML2蛋白明显上调,干扰SCML2则会抑制放疗抵抗细胞的恶性表型。本课题拟在放疗耐受的细胞模型上,探究自噬缺陷在放疗抵抗中的作用,阐明SCML2蛋白选择性自噬降解异常的分子机制,明确其在放疗耐受细胞中高表达的原因;阐明其发生苏木化修饰入核后,通过与PRC1复合体相互作用,抑制H2AK119单泛素化水平,进而重塑染色质使细胞表达出特定的基因谱,导致细胞对放疗产生抵抗的分子机制;在放疗耐受的鼻咽癌细胞和小鼠模型上明确靶向干预SCML2对放疗抵抗的逆转作用,为放疗耐受提供潜在靶标和可能的新治疗策略。
英文摘要
Radiotherapy is the preferred treatment for nasopharyngeal carcinoma. However, 20% of patients with advanced nasopharyngeal carcinoma are resistant to radiotherapy. Therefore, novel therapeutic strategies for nasopharyngeal carcinoma are urgently needed. In our preliminary study, we constructed radioresistant cell models following clinical radiotherapy. By using whole proteome mass spectra and immunoblots, we found that the autophagic flux was blocked. Moreover, both total SCML2 protein which was related to chromatin remodeling and its SUMOylated form were found to be up-regulated, coinciding with downregulation of ubiquitination on H2AK119. Intriguingly, SCML2 was significantly up-regulated by blocking autophagy, and the malignant phenotypes of radioresistant cells was restricted with knockdown of SCML2. In this proposal, we will explore, based on our novel radioresistant cell model, the role of autophagy deficiency in radiotherapy resistance, clarify the molecular mechanism of selective autophagic degradation of SCML2 protein, and pinpoint the causes for its high expression in radiotherapy-resistant cells. We aim to clarify the molecular mechanism which SUMOylated SCML2 interacts with PRC1 complex in the nucleus to inhibit the ubiquitination of H2AK119, and thereby remodels the chromatin to generate specific gene expression profiles and render the tumor cells resistance to radiotherapy. It will be tested that targeting SCML2 in radiotherapy-resistant nasopharyngeal carcinoma cells and mouse models can reverse the radiotherapy resistance phenotype, which will provide potential targets and possible new therapeutic strategies for radiotherapy resistant patients.
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PKCβII phosphorylates ACSL4 to amplify lipid peroxidation to induce ferroptosis
PKCβII 磷酸化 ACSL4 放大脂质过氧化诱导铁死亡
DOI:10.1038/s41556-021-00818-3
发表时间:2022-01-13
期刊:NATURE CELL BIOLOGY
影响因子:21.3
作者:Zhang, Hai-Liang;Hu, Bing-Xin;Zhu, Xiao-Feng
通讯作者:Zhu, Xiao-Feng
DOI:10.1016/j.redox.2023.102677
发表时间:2023-03
期刊:Redox biology
影响因子:11.4
作者:Sha Liu;Hai-liang Zhang;Jing Li;Zhixiang Ye;Tian Du;Li-Chao Li-Li-Chao-Li-2212045907;Yizhan Guo;Dong-dong Yang;Zhi-Ling Li;Jianghua Cao;Bingshuang Hu;Yu-Hong Chen;G. Feng;Zhiming Li;R. Deng;Jiajia Huang;Xiao-Feng Zhu
通讯作者:Sha Liu;Hai-liang Zhang;Jing Li;Zhixiang Ye;Tian Du;Li-Chao Li-Li-Chao-Li-2212045907;Yizhan Guo;Dong-dong Yang;Zhi-Ling Li;Jianghua Cao;Bingshuang Hu;Yu-Hong Chen;G. Feng;Zhiming Li;R. Deng;Jiajia Huang;Xiao-Feng Zhu
DOI:https://doi.org/10.1038/s41392-021-00790-2
发表时间:2021
期刊:Signal Transduction and Targeted Therapy
影响因子:39.3
作者:Yu Yan;Peng Xiao-Dan;Qian Xiao-Jun;Zhang Kai-Ming;Huang Yun;Chen Yu-Hong;Li Yun-Tian;Feng Gong-Kan;Zhang Hai-Liang;Xu Xue-Lian;Li Shun;Li Xuan;Mai Jia;Li Zhi-Ling;Huang Yun;Yang Dong;Zhou Li-Huan;Zhong Zhuo-Yan;Li Jun-Dong;Deng Rong;Zhu Xiao-Feng
通讯作者:Zhu Xiao-Feng
MAPK1/3 kinase-dependent ULK1 degradation attenuates mitophagy and promotes breast cancer bone metastasis
MAPK1/3激酶依赖性ULK1降解减弱线粒体自噬并促进乳腺癌骨转移
DOI:10.1080/15548627.2020.1850609
发表时间:2020-12-06
期刊:AUTOPHAGY
影响因子:13.3
作者:Deng, Rong;Zhang, Hai-Liang;Zhu, Xiao-Feng
通讯作者:Zhu, Xiao-Feng
CUL3 (cullin 3)-mediated ubiquitination and degradation of BECN1 (beclin 1) inhibit autophagy and promote tumor progression
CUL3 (cullin 3) 介导的 BECN1 (beclin 1) 泛素化和降解抑制自噬并促进肿瘤进展
DOI:10.1080/15548627.2021.1912270
发表时间:2021-05-13
期刊:AUTOPHAGY
影响因子:13.3
作者:Li, Xuan;Yang, Kai-Bin;Zhu, Xiao-Feng
通讯作者:Zhu, Xiao-Feng
肝母细胞瘤发生的关键致癌基因鉴定及其致癌机制研究
- 批准号:82341029
- 项目类别:专项基金项目
- 资助金额:150万元
- 批准年份:2023
- 负责人:朱孝峰
- 依托单位:
溶酶体胞吐介导铁死亡耐受促进乳腺癌脑转移及其分子机制
- 批准号:82130079
- 项目类别:重点项目
- 资助金额:290万元
- 批准年份:2021
- 负责人:朱孝峰
- 依托单位:
线粒体自噬缺陷诱导乳腺癌骨转移前微环境的形成及其分子机制
- 批准号:81630079
- 项目类别:重点项目
- 资助金额:277.0万元
- 批准年份:2016
- 负责人:朱孝峰
- 依托单位:
自噬通过选择性降解HK2抑制糖酵解及其在肿瘤治疗中的意义
- 批准号:81572732
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:65.0万元
- 批准年份:2015
- 负责人:朱孝峰
- 依托单位:
GSK-3β激酶磷酸化ULK1调控自噬及其在肿瘤治疗中的作用
- 批准号:81272199
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:70.0万元
- 批准年份:2012
- 负责人:朱孝峰
- 依托单位:
SAPK/JNK信号转导途径介导抗肿瘤药物诱导自噬性细胞死亡及其分子机制
- 批准号:30873085
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:36.0万元
- 批准年份:2008
- 负责人:朱孝峰
- 依托单位:
水翁花蕾有效单体ON-III及其亚胺衍生物抑制受体酪氨酸激酶活性与抗肿瘤作用研究
- 批准号:30572363
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:27.0万元
- 批准年份:2005
- 负责人:朱孝峰
- 依托单位:
西米特酸抑制PI3K/AKT信号途径及其抗瘤作用研究
- 批准号:30472037
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:17.0万元
- 批准年份:2004
- 负责人:朱孝峰
- 依托单位:
HER2/neu受体酪氨酸激酶选择性抑制剂及其抗瘤作用研究
- 批准号:30171092
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:20.0万元
- 批准年份:2001
- 负责人:朱孝峰
- 依托单位:
VEGF/VEGFR模型的建立与抗癌药物筛选
- 批准号:39900183
- 项目类别:青年科学基金项目
- 资助金额:12.0万元
- 批准年份:1999
- 负责人:朱孝峰
- 依托单位:
国内基金
海外基金
