高血压血管重构过程中关键膜蛋白复合体的动态调控机制及干预

Membrane proteins including G protein coupled receptor (GPCR) and ion channels are the most important regulatory network nodes in vascular remodeling, therefore they are also the most significant targets of clinical medicine. However, the essence of disease is that the same receptor binds different proteins to form different complexes at different stages of physiology and pathology, which could lead to completely different physiological and pathological states rather than receptors themselves that main researches focus on currently. Consequently, the dynamic change of the receptor/signal complexes is the key in the dynamic process of vascular homeostasis remodeling. Our team have found a series of receptor/signal complexes of membrane proteins related angiotensin receptor I (AT1R) and transient receptor potential ion channel (TRP) including AT1R and TRP channel complexes in vascular remodeling of hypertension, and also have studied the function of these complex to some extent in our previous works. Based on these, our project will explore the dynamic evolution rules of key receptor complexes in hypertensive vascular remodeling and the intervening strategies targeting receptor/signal complexes by using interdisciplinary crossing techniques and dynamic analysis methods. Our project will demonstrate the standard of dynamic regulation and intervention to other membrane proteins in future vascular homeostasis and remodeling researches.

以G蛋白偶联受体（GPCR）和离子通道为代表的膜蛋白是血管重构最重要的调控网络关键节点，因此也是临床药物的最重要靶点。但面临的问题是研究主要集中在把受体本身作为研究对象，而疾病发生本质是同一受体在生理、病理不同阶段结合不同蛋白形成不同复合体，才导致完全不同的生理和病理状态。因此，血管稳态重构动态过程中的关键环节是受体信号复合体的动态变化。本团队前期发现高血压血管重构中重要的膜蛋白血管紧张素受体I（AT1R）、瞬时受体电位离子通道（TRP）的一系复合体（包括AT1R与TRP通道复合体）等，并对复合体的功能进行了一定程度的研究。本项目将以此为基础利用学科交叉技术及动态分析手段，探究高血压血管重构中关键受体复合体的动态演变规律及以受体复合体为靶点的干预手段。本研究将对其他膜蛋白复合在血管稳态与重构中动态规律及干预提供示范。

以GPCR和离子通道为代表的膜蛋白是血管重构最重要的调控网络关键节点，因此也是临床药物的最重要靶点。血管重构发生发展的本质是同一膜蛋白在生理、病理不同阶段结合不同蛋白形成不同复合体。但目前研究主要集中在受体本身而非膜蛋白复合体，导致药物研发靶向不精准。因此，本项目的主要研究内容是揭示血管重构过程中受体信号复合体的动态变化、结构基础及开发特异性靶向受体复合体干预策略。.本项目发展了一系列膜蛋白复合体研究的新方法/新技术，包括：1）一维氢谱DeSipher探针检测受体复合物构象变化，实现受体复合体“静态→动态”示踪；2）新型超分辨探针+双色STED超分辨显微镜：实现受体复合体高“时间-空间”分辨率成像；3）活细胞高效光解释放活性分子探针新策略。基于以上研究方法，研究发现了血管重塑发生发展中多种膜受体复合体组装模式，包括膜蛋白偏向复合体（如AT1R/β-arrestin1，AT1R/β-arrestin2）、内吞复合体（如AT1R/HIP-55）、同源聚化复合体（如PDGFRβ/PDGFRβ）、异源聚化复合体（如AT1R/TRPC3，TRPV4-eNOS，TRPV4-KCa2.3）。揭示高血压血管重塑过程中膜蛋白复合体的动态变化规律，如AT1受体先通过与β-arrestin形成偏向复合体，再招募TRPC3形成异源二聚复合体参与血管重塑。本项目解析了部分血管稳态关键膜蛋白，如前列腺素E2受体，糖皮质激素膜受体GPR97的受体复合体高分辨率结构。基于以上研究，本项目进一步新筛选多种特异性靶向膜蛋白复合物的小分子化合物干预血管重塑，如COMP（靶向AT1R/β-arrestin2偏向复合体）、盐酸去甲乌药碱（靶向AT1R/HIP-55内吞复合体）、JNC440及JNC455（靶向TRPV4-KCa2.3异源聚化复合体）、M12（靶向TRPV4-NOX2异源聚化复合体）。.本研究利用多学科交叉手段，以“膜蛋白复合体组装模式→动态变化→结构解析→特异性干预”为策略，深入揭示了高血压血管重塑的机制及干预措施。同时，本研究还会对血管稳态与重构中其他膜蛋白复合体的动态变化规律及干预提供示范。

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