信号蛋白HIP-55抑制肾上腺素受体介导的心肌纤维化及其分子机制

批准号:
81270157
项目类别:
面上项目
资助金额:
75.0 万元
负责人:
李子健
依托单位:
学科分类:
H0201.心脏结构、功能与发育异常
结题年份:
2016
批准年份:
2012
项目状态:
已结题
项目参与者:
马晓伟、朴成实、白燕、邢瑞、安祥博、杨承志、吴济民
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中文摘要
心肌纤维化是多种心血管疾病共有的病理基础,也是心脏功能由代偿期向失代偿期转变的关键,其严重程度和疾病的发生发展及预后密切相关。交感-肾上腺素系统过度激活(激活β-ARs)是促心肌纤维化和心衰的形成的重要因素,β-ARs阻滞剂能够显著改善患者的预后。前期工作中我们在异丙肾上腺素(ISO)诱导的心肌重塑模型中利用蛋白质组学方法,发现了一个新的与心肌纤维化相关的蛋白质HIP-55。目前,HIP-55在心肌纤维化中的功能和机制尚无研究。我们前期实验提示HIP-55具有抑制ISO诱导心肌纤维化的功能,并能负调控IS0激活的adenylyl cyclase /cAMP/ p38 信号通路。因此,我们提出HIP-55通过负调控adenylyl cyclase/cAMP/ p38信号通路抑制心肌纤维化的科学假说。本课题将通过分子-细胞-整体动物不同层面研究,明确HIP-55在心肌纤维化中功能和调控机制。
英文摘要
Cardiac fibrosis is a common pathophysiological process shared by many cardiovascular diseases and is crucial in the transition of cardiac function from compensated to decompensated stage. It is closely related to the occurrence, development and prognosis of thesediseases. The excessive activation of Sympathoadrenal system(especially activation of β-ARs) is an important cause of cardiac fibrosis and heart failure,while β-ARs blockers can observably improve the prognosis for patients. HIP-55 is a novelprotein relatedto cardiac fibrosis, found by using proteomics approaches in the model of isoproterenol (ISO) induced cardiac remodeling in our former research. But the protein's effect in cardiac fibrosisand the mechanism are still unclear. Our previous researches indicate that HIP-55 can both inhibit ISO induced cardiac fibrosis and negatively regulate the signal of adenylyl cyclase /cAMP/ p38MAPK pathway. Therefore, this research hypothesized that HIP-55 can inhibit cardiac fibrosis by negatively regulating the signal of adenylyl cyclase /cAMP/ p38MAPK pathway, and will clarify the effect and the regulation mechanismof HIP-55 in cardiac fibrosis, on different levels of molecular, cellular and in vivostudies.
心肌纤维化是心脏重塑的重要病理改变,其严重程度和疾病的发生发展及预后密切相关。预防和逆转心肌纤维化具有重要的意义。大量研究表明儿茶酚胺-肾上腺素系统过度激活是促心肌纤维化的重要因素,β-肾上腺素受体(β-ARs)阻滞剂能够显著改善患者的预后。前期工作中我们在异丙肾上腺素(ISO,β-肾上腺素受体激动剂)诱导的心肌重塑模型中利用高通量的比较蛋白质组学方法,发现了一个新的与心肌重塑相关的蛋白质HIP-55。HIP-55在心肌纤维化中的功能和机制尚不清楚。本研究发现,HIP-55具有抑制ISO诱导心肌纤维化的功能。在细胞水平HIP-55能够抑制ISO诱导的心肌成纤维细胞增殖,抑制I型和III型胶原分泌。在整体动物水平,过表达HIP-55转基因鼠能够抑制抑ISO诱导的心脏制纤维化,反之HIP-55敲出鼠导致加重ISO诱导的心脏制纤维化。机制研究表明,HIP-55能够负调控β-肾上腺素受体介导心脏纤维化的下游信号通路:β-AR/p38 MAPK信号通路以及β-AR/ERK1/2 MAPK信号通路抑制心脏纤维化。大量研究表明p38 MAPK是介导β-AR过度激动诱导心脏纤维重要机制。过表达HIP-55显著抑制ISO诱导的p38 MAPK磷酸化及激酶活性,而敲减HIP-55则显著促进P38磷酸化及激酶活性。p38 MAPK抑制剂抵消HIP-55对成纤维细胞增殖的抑制作用。GST-pulldown实验未发现HIP-55与p38 MAPK有直接的结合。而过表达HIP-55显著抑制ISO诱导的P38上游激酶PKA的活性。此外,我们还发现,过表达HIP-55还能显著抑制ISO诱导纤维化的另一个重要细胞增殖通路ERK1/2的磷酸化,而敲减HIP-55则显著促进ERK1/2磷酸化。总之, HIP-55通过负调控介导ISO诱导心脏纤维化的两条重要信号通路p38 MAPK和ERK1/2 MAPK抑制心肌纤维化。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:--
发表时间:2014
期刊:北京大学学报(医学版)
影响因子:--
作者:杨承志;田爱炬;孟增慧;吴济民;张幼怡;郭丽君;李子健
通讯作者:李子健
DOI:--
发表时间:2016
期刊:中国心血管杂志
影响因子:--
作者:朱宝玲;李子健
通讯作者:李子健
DOI:--
发表时间:2014
期刊:北京大学学报(医学版)
影响因子:--
作者:殷倩;鲁海燕;杨承志;田爱炬;杨秋香;张幼怡;郑晓晖;李子健;郑小璞
通讯作者:郑小璞
DOI:--
发表时间:2015
期刊:北京大学学报(医学版)
影响因子:--
作者:田爱炬;李子健
通讯作者:李子健
Danshensu Inhibits β-Adrenergic Receptors-Mediated Cardiac Fibrosis by ROS/p38 MAPK Axis
Danshensu 通过 ROS/p38 MAPK 轴抑制 β-肾上腺素能受体介导的心脏纤维化。
DOI:10.1248/bpb.b13-00921
发表时间:2014-06-01
期刊:BIOLOGICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN
影响因子:2
作者:Lu, Haiyan;Tian, Aiju;Li, Zijian
通讯作者:Li, Zijian
G蛋白偶联受体内吞调控心脏肥厚机制研究
- 批准号:U21A20336
- 项目类别:--
- 资助金额:260万元
- 批准年份:2021
- 负责人:李子健
- 依托单位:
高血压血管重构过程中关键膜蛋白复合体的动态调控机制及干预
- 批准号:91939301
- 项目类别:重大研究计划
- 资助金额:200.0万元
- 批准年份:2019
- 负责人:李子健
- 依托单位:
接头蛋白HIP-55调控血管紧张素II1型受体内化/信号转导及其对血管内皮的保护作用
- 批准号:91539123
- 项目类别:重大研究计划
- 资助金额:80.0万元
- 批准年份:2015
- 负责人:李子健
- 依托单位:
HIP-55调控肾上腺素受体减敏机制及在心力衰竭中的作用
- 批准号:81471893
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:75.0万元
- 批准年份:2014
- 负责人:李子健
- 依托单位:
医学发展史对我国医学科学发展及管理政策借鉴研究
- 批准号:81142003
- 项目类别:专项基金项目
- 资助金额:10.0万元
- 批准年份:2011
- 负责人:李子健
- 依托单位:
14-3-3/HIP-55复合体在心肌肥厚中的作用及调控机制
- 批准号:81070078
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:33.0万元
- 批准年份:2010
- 负责人:李子健
- 依托单位:
Filamin-C蛋白与α1肾上腺素受体亚型相互作用的意义及分子机制
- 批准号:30400552
- 项目类别:青年科学基金项目
- 资助金额:25.0万元
- 批准年份:2004
- 负责人:李子健
- 依托单位:
国内基金
海外基金
