急性T淋巴细胞性白血病CCR9高表达的产生及调控机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81270607
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    80.0万
  • 负责人：
    张秋萍
  • 依托单位：
    武汉大学
  • 学科分类：
    H0809.白血病
  • 结题年份：
    2016
  • 批准年份：
    2012
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2013-01-01 至2016-12-31

项目摘要

Our previous study found that CCR9 was highly expressed in CD4+ T leukemia cells of T-ALL, which was strongly associated with metastasis and drug resistance in leukemia.However,the regulatory mechanism of high expression of CCR9 is not known. It is reported that T-ALL originates from abnormal activation of the Notch1 signaling pathway. In solid tumors, studies have shown that the high expression of Notch1 upregulated the expression of NFAT.The activation of NFAT can promote the metastasis of tumor and enhance the drug resistance. Our recent experimental results show that: the expression level of Notch1 and NFATc2 in T-ALL cells was significantly higher than that of control group; In addition,one latest study found that NFATc2 is a necessary co-stimulatory molecule in RA-dependent high expression of CCR9 in normal T cells. In this project, we will explore the mechanism of high expression of CCR9 by EMSA, ChIP and RNAi techniques. We intend to find new target markers for blocking the metastasis and drug resistance of T-ALL.Our results will provide new clues for therapy of T-ALL.
我们前期研究发现CCR9在T-ALL病人CD4+白血病T细胞上异常高表达与白血病转移和耐药密切相关，但有关CCR9高表达的产生及调控机制尚不明确，国内外未见相关研究。文献报道T-ALL发病源于Notch1信号通路的异常激活，实体瘤中研究表明Notch1的异常高表达上调NFAT的表达水平，而NFAT的活化可以促进肿瘤的转移并增强其耐药性。我们新近实验结果显示：T-ALL患者白血病细胞中Notch1和NFATc2的表达水平明显高于对照组；最新文献报道NFATc2是正常T细胞中视黄酸依赖的CCR9高表达机制中必需的协同刺激分子。为明确T-ALL中CCR9高表达的产生及调控机制，本研究拟采用EMSA，ChIP，RNAi等技术，以NFAT为切入点，探讨Notch1-HES1-NFAT信号通路在CCR9高表达的产生及调控机制中的作用，寻找阻断白血病转移和耐药的新靶标，为T-ALL的治疗提供新思路。

结项摘要

我们前期研究发现CCR9在T-ALL病人CD4+白血病T细胞上异常高表达与白血病转移和耐药密切相关，但有关CCR9高表达的产生及调控机制尚不明确，国内外未见相关研究。本课题主要研究了急性T淋巴细胞白血病CCR9高表达的产生及调控机制。Notch1的抑制剂DAPT可成功抑制T-ALL细胞系MOLT4 细胞Notch1的表达，同时Notch1的下游分子HES-1、NFATc1/c2/c3及CCR9的表达下降，并且有效抑制NFAT的入核。Notch1激活的NFAT 促进T-ALL细胞的迁移和耐药。在MOLT4细胞中，Wnt家族中仅Wnt2b、Wnt5a和Wnt10b有明显表达，其中Wnt5a经CCL25处理后表达水平显著升高；抑制PKC后显著降低了CCL25诱导的Wnt5a表达。GSEA基因富集分析的结果提示Wnt5a在成人T-ALL中与多种迁移侵袭生物学过程相关；体外迁移和侵袭实验证实Wnt5a可以促进MOLT4细胞的迁移和侵袭，抑制或沉默PI3K/Akt或RhoA后显著降低Wnt5a诱导的MOLT4细胞的迁移和侵袭。动物实验表明Wnt5a可单独或协同CCL25促进MOLT4细胞向肝脏转移（浸润）。Wnt5a可能通过协同CCL25诱导RhoA的活化参与CCL25介导的MOLT4细胞向其他器官的转移（浸润）。另外，本研究发现miR-146b-5p在T-ALL临床样本及细胞系中低表达，并可抑制T-ALL细胞迁移与侵袭作用，而IL-17A为miR-146b-5p的靶基因。T-ALL细胞可自分泌IL-17A，同时高表达IL-17RA。IL-17A通过NF-kB信号通路上调MMP9的表达，从而促进T-ALL细胞发生迁移与侵袭。IL-17A促进MOLT4细胞向肝脏迁移，同时中促进MDSC细胞在小鼠脾脏中浸润。在T-ALL治疗中，控制转移和耐药是目前治疗的关键，本研究为阐明 CCL25/CCR9 介导的T-ALL 转移（浸润）提供理论依据，为T-ALL 的治疗提供新的潜在治疗靶标。

项目成果

期刊论文数量（23）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
CXCR4 is involved in CD133-induced EMT in non-small cell lung cancer
CXCR4 参与 CD133 诱导的非小细胞肺癌 EMT。
  • DOI：
    10.3892/ijo.2016.3812
  • 发表时间：
    2017-02-01
  • 期刊：
    INTERNATIONAL JOURNAL OF ONCOLOGY
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
    Tu, Zhenbo;Xie, Songping;Zhang, Qiuping
  • 通讯作者：
    Zhang, Qiuping
Evidence that high-migration drug-surviving MOLT4 leukemia cells exhibit cancer stem cell-like properties
高迁移药物存活的 MOLT4 白血病细胞表现出癌症干细胞样特性的证据
  • DOI：
    10.3892/ijo.2016.3526
  • 发表时间：
    2016-07-01
  • 期刊：
    INTERNATIONAL JOURNAL OF ONCOLOGY
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
    Huang, Xiaoxing;Xiong, Meng;Zhang, Qiuping
  • 通讯作者：
    Zhang, Qiuping
Activation of beta-catenin signaling is critical for doxorubicin-induced epithelial-mesenchymal transition in BGC-823 gastric cancer cell line
β-连环蛋白信号传导的激活对于阿霉素诱导的 BGC-823 胃癌细胞系中的上皮间质转化至关重要
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Tumor Biology
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Liu, Yanping;Xu, Hui;Ding, Qianshan;Zhang, Qiuping
  • 通讯作者：
    Zhang, Qiuping
PEG10 plays a crucial role in human lung cancer proliferation, progression, prognosis and metastasis
PEG10在人肺癌增殖、进展、预后和转移中发挥着至关重要的作用
  • DOI：
    10.3892/or.2014.3469
  • 发表时间：
    2014-11-01
  • 期刊：
    ONCOLOGY REPORTS
  • 影响因子：
    4.2
  • 作者：
    Deng, Xinzhou;Hu, Yi;Xiong, Jie
  • 通讯作者：
    Xiong, Jie
PEG10 promotes human breast cancer cell proliferation, migration and invasion
PEG10促进人乳腺癌细胞增殖、迁移和侵袭。
  • DOI：
    10.3892/ijo.2016.3406
  • 发表时间：
    2016-05-01
  • 期刊：
    INTERNATIONAL JOURNAL OF ONCOLOGY
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
    Li, Xinran;Xiao, Ruijing;Zhang, Qiuping
  • 通讯作者：
    Zhang, Qiuping

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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