Tim-4异常在系统性红斑狼疮凋亡细胞清除障碍中的作用研究

系统性红斑狼疮（SLE）是一种多器官受损的典型自身免疫病。其发病机制复杂，目前尚未阐明，其中凋亡细胞清除障碍是SLE的重要发病机制。磷酯酰丝氨酸（PS）外翻是细胞凋亡的特征性标记，选择性高表达于巨噬细胞的免疫调节分子Tim-4是新近鉴定的PS特异性受体，介导巨噬细胞对凋亡细胞吞噬。在本项目中，申请者利用临床标本、细胞模型和动物实验，深入探讨了Tim-4在SLE发生中的作用及分子机制。通过本研究，证实人及小鼠Tim-4都促进凋亡细胞的吞噬，而且明确了Tim-4介导凋亡细胞吞噬的关键结构域，证实干预Tim-4的表达可加重SLE进程，进一步证实SLE患者外周血细胞凋亡水平显著高于正常人，SLE患者细胞凋亡水平与疾病活动性有关，并且发现Tim-4表达水平与凋亡水平相关、SLE患者sTIM-4的水平显著升高，探讨了人Tim-4启动子区域-1419、-1609位点SNP与SLE发生及临床指标的相关性。另外，通过拓展研究，首次发现Tim-4表达于肺癌细胞，其异位表达可以促进肺癌细胞的生长、增殖及细胞周期进展，该效应与RGD结构域有关，检测了II型糖尿病患者PBMCs Tim-4 mRNA的表达，发现其显著升高，并与临床指标相关，探索了TRAIL基因多态性与II型糖尿病发生的相关性。通过本研究，确定Tim-4是导致SLE患者吞噬凋亡细胞清除障碍的关键因素之一，本研究结果有助于为SLE发病机理提供新的理论学说，并为探索新型治疗方案提供新靶点。另外，通过拓展研究提出Tim-4具有癌基因特性的生物学功能，而且对于肺癌、II型糖尿病的发病机制、诊断、治疗提供了新的线索，具有重要的理论价值及潜在的应用前景。. 在本项目的资助下，培养硕士研究生5名，项目负责人及课题组成员多次参加国际及全国性会议，先后5次就本项目部分研究结果进行大会口头报告，多次进行书面交流，得到相关领域专家的认可与高度评价。现已发表SCI收录论文4篇，另有3篇论文正在发表之中。