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间充质干细胞通过调节性B细胞治疗肝移植术后免疫介导胆道炎症损伤的细胞与分子机制研究
结题报告
批准号:
81770648
项目类别:
面上项目
资助金额:
56.0 万元
负责人:
杨扬
依托单位:
学科分类:
H0314.消化系统器官移植
结题年份:
2021
批准年份:
2017
项目状态:
已结题
项目参与者:
陈小湧、吕海金、郑俊、邱东波、李势辉、蔡建业、张杰滨
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中文摘要
免疫介导胆道炎症损伤所致的难治性胆道并发症是目前影响肝移植患者中长期生存的的最主要原因。研究证实除细胞免疫外,体液免疫也发挥重要作用。课题组的两项临床研究证实:具有多免疫靶点调节作用的间充质干细胞(MSC)可有效治疗骨髓移植后移植物抗宿主病和肝移植术后缺血性胆管炎(NTC02223897,Cell Mol Immunol,2015;Cytotherapy,2016),有效的受者T细胞亚群变化不显著,而调节性B细胞(Breg)比例明显上升(Stem Cells Transl Med,2014;Leukemia,2015),提示MSC影响B细胞外周分化,特别是Breg发挥免疫调节作用,但MSC如何调节B细胞分化从而改善胆道损伤的机制并不清楚。本课题利用肝移植胆管炎模型和临床研究,通过体内体外实验明确MSC通过Breg治疗肝移植术后胆道炎症损伤的机制,为MSC治疗难治性胆道并发症提供理论依据。
英文摘要
Nowadays, immune-mediated cholangitis is considered as refractory bile complication, which is one of the main course affecting long-term survival after liver transplantation. Recently, many studies have showed that in addition to cellular immunity, humoral immunity also played an important role in immune-mediated cholangitis.In previous clinical study, we proved that MSC played a therapeutic role in GVHD after bone marrow transplantation (81570161) and ischemia type biliary lesions after liver transplantation (NTC02223897) (Cell Mol Immunol,2015;Cytotherapy;2016). Furthermore, we showed that with the effects of MSC(Stem Cells Transl Med,2014,2014,Leukemia,2015), the ratio of Breg cells increased significantly, while T cells was unchanged in the patients with effective therapy. Above all, MSC maybe play an immunomodulatory effects in affecting the differentiation of B cells, especially Breg cells. However, the exact mechanisms are still unclear. Therefore, this study intends to explore the mechanisms of MSC in promoting immune-mediated cholangitis using a rat model of cholangitis after liver transplantation. In this setting, we aim to provide new mechanisms for immune-mediated cholangitis and a new theoretical basis for MSC in enhancing immune-mediated cholangitis after liver transplantation.
免疫介导胆道炎症损伤所致的难治性胆道并发症是目前影响肝移植患者中长期生存的的最主要原因。研究证实除细胞免疫外,体液免疫也发挥重要作用。课题组的两项临床研究证实:具有多免疫靶点调节作用的间充质干细胞(MSC)可有效治疗骨髓移植后移植物抗宿主病和肝移植术后缺血性胆管炎,有效的受者T细胞亚群变化不显著,而调节性B细胞(Breg)比例明显上升,提示MSC影响B细胞外周分化,特别是Breg发挥免疫调节作用,但MSC如何调节B细胞分化从而改善胆道损伤的机制并不清楚。本课题利用肝移植胆管炎模型和临床研究,通过体内体外实验明确MSC通过Breg治疗肝移植术后胆道炎症损伤的机制,为MSC治疗难治性胆道并发症提供理论依据。.本研究的主要目的为通过开展初期临床研究结合体内外实验研究MSCs是否通过发挥免疫调节功能在防治肝移植后免疫介导并发症发生发展中的作用及探究其中可能的机制,为进一步推广MSCs在肝移植领域的临床转化应用提供理论基础。首先在本课题的支持下开展MSCs在肝移植领域的I/IIa期、随机对照临床研究。通过收集ABO血型不符(ABO-incompatible, ABO-i)肝移植患者在术后分别给予美罗华或MSCs治疗,发现MSCs不但与美罗华相类似同样具有抗抗体介导的体液排斥反应,而且还可有效预防移植术后严重感染和胆道并发症的发生。此外,在体内研究中,通过构建大鼠肝移植急性排斥模型,发现MSCs可有效改善肝移植急性排斥反应,并发现免疫调节作用,抑制促炎因子以及供体来源特异性抗体(donor specific antibody, DSA)的水平,并上调抑炎因子的表达。进一步,通过分析肝脏组织内免疫细胞亚群,发现MSCs可调节肝脏局部B细胞和T细胞的功能以及免疫表型。机制上,我们发现MSCs发挥免疫调节作用减轻肝移植急性排斥反应主要是通过其分泌的胞外囊泡(MSC-derived extracellular vesicles, MSC-EVs)实现。并通过RNA-Seq及蛋白质谱等高通测序技术深入挖掘MSC-EVs发挥免疫调节作用的可能机制。.本项目实施期间,共发表21篇SCI论文,其中共同通讯作者15篇,影响因子大于10分3篇,影响因子大于5分6篇。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:10.1096/fj.201800131rr
发表时间:2018-09
期刊:The FASEB Journal
影响因子:--
作者:Jia Yao;Jun Zheng;Jianye Cai;K. Zeng;Chaorong Zhou;Jiebin Zhang;Shihui Li;Hui Li;Liang Chen-Liang-Che
通讯作者:Jia Yao;Jun Zheng;Jianye Cai;K. Zeng;Chaorong Zhou;Jiebin Zhang;Shihui Li;Hui Li;Liang Chen-Liang-Che
Tumor-derived exosomal HMGB1 fosters hepatocellular carcinoma immune evasion by promoting TIM-1+ regulatory B cell expansion
肿瘤源性外泌体 HMGB1 通过促进 TIM-1( ) 调节性 B 细胞扩增促进肝细胞癌免疫逃避
DOI:10.1186/s40425-018-0451-6
发表时间:2018-12-10
期刊:JOURNAL FOR IMMUNOTHERAPY OF CANCER
影响因子:10.9
作者:Ye, Linsen;Zhang, Qi;Chen, Guihua
通讯作者:Chen, Guihua
Inhibition of Autophagy Prolongs Recipient Survival Through Promoting CD8+ T Cell Apoptosis in a Rat Liver Transplantation Model
在大鼠肝移植模型中抑制自噬可通过促进 CD8( ) T 细胞凋亡来延长受体的生存
DOI:10.3389/fimmu.2019.01356
发表时间:2019-06-14
期刊:FRONTIERS IN IMMUNOLOGY
影响因子:7.3
作者:Chen, Xiaolong;Wang, Li;Wang, Genshu
通讯作者:Wang, Genshu
DOI:--
发表时间:2020
期刊:Journal of Cancer Research and Clinical Oncology
影响因子:3.6
作者:Yiquan Jiang;Su-E Cao;Shilei Cao;Jianning Chen;Guoying Wang;Wenqi Shi;Yinan Deng;Na Cheng;Kai Ma;Kaining Zeng;Xijing Yan;Haozhen Yang;Wenjing Huan;Weimin Tang;Yefeng Zheng;Chunki Shao;Jin Wang;Yang Yang;Guihua Chen
通讯作者:Guihua Chen
DOI:10.1111/cpr.12546
发表时间:2018-12
期刊:Cell Proliferation
影响因子:8.5
作者:Jun Zheng;Hui Li;Liying He;Yiming Huang;Jianye Cai;Liang Chen;Chaorong Zhou;Hongyuan Fu;Tongyu Lu;Yingcai Zhang;Jia Yao;Yang Yang-Yang
通讯作者:Jun Zheng;Hui Li;Liying He;Yiming Huang;Jianye Cai;Liang Chen;Chaorong Zhou;Hongyuan Fu;Tongyu Lu;Yingcai Zhang;Jia Yao;Yang Yang-Yang
BOK介导Parkin调控神经元线粒体自噬在阿尔兹海默症中的作用和机制研究
  • 批准号:
    --
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    30万元
  • 批准年份:
    2022
  • 负责人:
    杨扬
  • 依托单位:
多维度信息传播中的媒体博弈及舆情管理策略分析
  • 批准号:
    n/a
  • 项目类别:
    省市级项目
  • 资助金额:
    10.0万元
  • 批准年份:
    2022
  • 负责人:
    杨扬
  • 依托单位:
语言结构、外语效应及语言融合对经济决策的影响——基于经济学实验的研究
  • 批准号:
    72173143
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    48万元
  • 批准年份:
    2021
  • 负责人:
    杨扬
  • 依托单位:
LncRP11-307C12.11通过调节肝癌细胞外泌体的释放促进调节性B细胞介导的免疫逃逸的机制研究
  • 批准号:
    81972286
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    55.0万元
  • 批准年份:
    2019
  • 负责人:
    杨扬
  • 依托单位:
个人信用标签披露对陌生人之间合作的影响分析——基于理论和实验的研究
  • 批准号:
    71703175
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    19.0万元
  • 批准年份:
    2017
  • 负责人:
    杨扬
  • 依托单位:
利用FAH基因敲除食蟹猴模型与人多能干细胞来源肝祖细胞构建人/猴嵌合肝的实验研究
  • 批准号:
    81570593
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    57.0万元
  • 批准年份:
    2015
  • 负责人:
    杨扬
  • 依托单位:
利用靶向性纳米体内示踪技术研究间充质干细胞减轻肝脏脏缺血-再灌注损伤的作用
  • 批准号:
    81370575
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    70.0万元
  • 批准年份:
    2013
  • 负责人:
    杨扬
  • 依托单位:
间充质干细胞减轻脂肪肝供肝缺血再灌注损伤的microRNA调控机制研究
  • 批准号:
    81170451
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    60.0万元
  • 批准年份:
    2011
  • 负责人:
    杨扬
  • 依托单位:
可示踪双基因修饰骨髓间充质干细胞对大鼠移植肝脏保护效应的研究
  • 批准号:
    30972915
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    26.0万元
  • 批准年份:
    2009
  • 负责人:
    杨扬
  • 依托单位:
带HO-1基因空壳腺病毒经门静脉灌注转染对移植肝脏细胞的保护效应及其机制
  • 批准号:
    30772044
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    27.0万元
  • 批准年份:
    2007
  • 负责人:
    杨扬
  • 依托单位:
国内基金
海外基金