顺铂耐药是肺癌临床化疗治疗失败的重要原因，研究肺癌顺铂耐药机制对临床肺癌的治疗意义重大。我们以往的研究及文献表明SHP2可能与肺癌耐药有关，但无具体结论，其作用机制亦未阐明。本项目以小细胞肺癌细胞株H446及耐药细胞株H446/CDDP为对象，分别建立高、低表达SHP2的小细胞肺癌细胞株（H446-SHP2、H/D-shRNA），并建立裸鼠移植瘤模型，从正反两方面研究体外、体内各组细胞对顺铂的耐药情况，以及Ras、PI3K、AKT1、survivin等指标变化情况。针对SHP2与Ras相互影响作用尚无定论的情况，本研究亦对Ras进行干预，观察SHP2、PI3K、AKT1、survivin等指标变化。研究结果：与H446组比较，H446-SHP2顺铂IC50升高，与H446/CDDP比较，H/D-shRNA顺铂IC50降低；加入顺铂后H446-SHP2组凋亡细胞比例较H446+空载体组减少； H/D-shRNA在顺铂作用条件下凋亡细胞比例较H446/CDDP明显增加；Wstern-blotting检测表明：H446-SHP2的Ras、PI3K、pAKT1 /AKT1、survivin的表达高于亲代细胞H446； H/D –shRNA 的Ras、PI3K、pAKT1 /AKT1、survivin表达较H446/CDDP降低。对Ras表达进行干预后，H446、H446-SHP2、H446/CDDP组SHP2表达量无明显变化。裸鼠移植瘤模型H/D-shRNA组肿瘤体积/重量较H446/CDDP组明显减小，H446-SHP2组肿瘤体积/重量较H446组增大。根据以上实验结果，可以初步得出以下结论：1、SHP2是一新的肺癌顺铂耐药相关蛋白；2、SHP2-Ras-PI3K-AKT1 -survivin通路在SHP2诱导的肺癌顺铂耐药中起着重要作用。这初步为临床上SHP2作为小细胞肺癌耐药的治疗靶点奠定了理论基础。