高同型半胱氨酸血症放大高脂引起动脉粥样硬化早期发病--管周脂肪的抗原呈递作用

批准号:
91439206
项目类别:
重大研究计划
资助金额:
270.0 万元
负责人:
王宪
依托单位:
学科分类:
H0214.动脉粥样硬化与动脉硬化
结题年份:
2018
批准年份:
2014
项目状态:
已结题
项目参与者:
李建平、张喆、冯娟、李彦辉、郭玲、吕盈、董永强、张嵩阳、吕思霖
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中文摘要
高同型半胱氨酸血症(HHcy)是动脉粥样硬化发病的独立危险因子。流行病研究显示HHcy伴发肥胖易早发动脉粥样硬化,但关联机制不清。我们研究显示:ApoE-/-小鼠喂养同型半胱氨酸(Hcy)加高脂2周即在血管管周和腹部脂肪细胞中诱导出抗原呈递功能,与致炎T细胞相互作用增加,游离脂肪酸生成和释放增加。本研究将揭示管周或/和外周脂肪细胞的抗原呈递功能可能是HHcy放大高脂饮食引起动脉粥样硬化早期发病的始动机制之一。重点研究:1. 通过整体MHC-II-/-的动脉粥样硬化小鼠和离体脂肪和T细胞共培养揭示Hcy或/和游离脂肪酸协同作用参与管周等不同部位脂肪细胞源的抗原呈递作用下T细胞激活而放大脂肪细胞抗原呈递的作用及机制。2. 利用高通量脂质代谢组学技术初步搞清Hcy与游离脂肪酸代谢途径的相互作用及机制,以揭示管周脂肪的抗原呈递作用在HHcy放大高脂引起动脉粥样硬化早期炎症免疫发病中的地位和作用。
英文摘要
Hyperhomocysteinmia (HHcy) is a novel independent risk factor of atherosclerosis pathogenesis. Epidemiological studies show that HHcy patients associated with obesity or insulin resistance develop atherosclerosis much earlier. However, the underlying mechanism is unclear. Our study indicates that: feed ApoE-/- mice with high homocysteine (Hcy) plus high-fat diet for 2 weeks induces antigen presenting function of perivascular and abdominal adipocytes; enhances the interaction between adipocytes and inflammatory T cells; augments the production and secretion of the free fatty acids. Thus, this study is to reveal antigen presenting function of perivascular or/and abdominal adipocytes might be one of the most important initiated mechanisms of HHcy amplified early pathogenesis of high-fat diet-induced atherosclerosis. This study will focus on: 1. Using MHC-II-/- atherosclerosis mouse model (in vivo) and coculture of adipocytes and T cells (in vitro), we will uncover Hcy or/and free fatty acids are involved in T cell activation by antigen presenting effect from perivascular and other source adipocytes; the T cell activation further enhances antigen presenting effect of adipocytes; and those mechanisms. 2. We will perform high throughput lipidomics technique to clarify interaction and the mechanisms of Hcy with free fatty acid metabolism. Our study will uncover the status and function of antigen presenting effect from perivascular adipose tissue in HHcy amplified early inflammatory pathogenesis of high-fat diet-induced atherosclerosis.
本项目主要研究了血管的管周脂肪或/和外周脂肪细胞的抗原呈递功能,从而激活T细胞和加速血管炎症,参与高同型半胱氨酸血症(HHcy)引起的动脉粥样硬化发生和发展的机制。揭示:(1)HHcy引起脂肪细胞HIF1α-PLA2依赖的与巨噬细胞相互作用促进炎性小体生成,而多肽ADM2-HIF2α通过促进脂质利用抑制脂肪组织胰岛素抵抗和动脉粥样硬化发病;(2)HHcy促进脂肪细胞MHC-II表达和抗原提呈功能,因此激活脂肪组织T细胞;(3)HHcy促进白细胞与血管内皮粘附增加; 还直接引起T细胞和B细胞炎性激活的代谢重塑新机制;(4)HHcy引起B淋巴细胞分泌特异的抗β2磷脂结合蛋白I抗体,放大动脉瘤的发病。在本项目资助下基本上完成了原计划研究内容,取得了一些具有自主知识产权的研究结果,已经发表SCI论文14篇,另外还发表3篇综述。也培养了研究团队。这些成果不仅使我们认识了代谢和免疫介导血管疾病发病新机制,也为筛选早期诊断提供了新思路和新靶点。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Adipocyte-derived Lysophosphatidylcholine Activates Adipocyte and Adipose Tissue Macrophage Nod-Like Receptor Protein 3 Inflammasomes Mediating Homocysteine-Induced Insulin Resistance.
脂肪细胞源性溶血磷脂酰胆碱激活脂肪细胞和脂肪组织巨噬细胞Nod样受体蛋白3炎症小体介导同型半胱氨酸诱导的胰岛素抵抗
DOI:10.1016/j.ebiom.2018.04.022
发表时间:2018-05
期刊:EBioMedicine
影响因子:11.1
作者:Zhang SY;Dong YQ;Wang P;Zhang X;Yan Y;Sun L;Liu B;Zhang D;Zhang H;Liu H;Kong W;Hu G;Shah YM;Gonzalez FJ;Wang X;Jiang C
通讯作者:Jiang C
Metabolomics analysis reveals that benzo[a]pyrene, a component of PM(2.5), promotes pulmonary injury by modifying lipid metabolism in a phospholipase A2-dependent manner in vivo and in vitro.
代谢组学分析表明,PM2.5 的成分苯并[a]芘在体内和体外通过磷脂酶 A2 依赖性方式改变脂质代谢,从而促进肺损伤
DOI:10.1016/j.redox.2017.07.001
发表时间:2017-10
期刊:Redox biology
影响因子:11.4
作者:Zhang SY;Shao D;Liu H;Feng J;Feng B;Song X;Zhao Q;Chu M;Jiang C;Huang W;Wang X
通讯作者:Wang X
DOI:10.1007/s00109-018-1645-6
发表时间:2018-06-01
期刊:JOURNAL OF MOLECULAR MEDICINE-JMM
影响因子:4.7
作者:Lu, Silin;Deng, Jiacheng;Feng, Juan
通讯作者:Feng, Juan
DOI:10.13294/j.aps.2017.0069
发表时间:2017
期刊:生理学报
影响因子:--
作者:李婧;冯娟;王宪
通讯作者:王宪
Adrenomedullin 2 Improves Early Obesity-Induced Adipose Insulin Resistance by Inhibiting the Class II MHC in Adipocytes
Adrenomedullin 2 通过抑制脂肪细胞中的 II 类 MHC 来改善早期肥胖引起的脂肪胰岛素抵抗。
DOI:10.2337/db15-1626
发表时间:2016-05
期刊:Diabetes
影响因子:7.7
作者:Zhang Song-Yang;Lv Ying;Zhang Heng;Gao Song;Wang Ting;Feng Juan;Wang Yuhui;Liu George;Xu Ming-Jiang;Wang Xian;Jiang Changtao
通讯作者:Jiang Changtao
线粒体脂质氧化代谢异常导致膜磷脂分解介导高同型半胱氨酸加重血小板稳定激活
- 批准号:82070462
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:60万元
- 批准年份:2020
- 负责人:王宪
- 依托单位:
B淋巴细胞分泌致病性抗体在HHcy引起早期脂肪组织胰岛素抵抗发病中的作用
- 批准号:31872787
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:60.0万元
- 批准年份:2018
- 负责人:王宪
- 依托单位:
单核巨噬细胞的磷脂代谢失衡参与高同型半胱氨酸血症加速动脉粥样硬化的发病
- 批准号:81670413
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:70.0万元
- 批准年份:2016
- 负责人:王宪
- 依托单位:
高同型半胱氨酸血症引起脂肪组织内质网应激损伤与CGRP家族活性多肽的保护机制研究
- 批准号:31230035
- 项目类别:重点项目
- 资助金额:289.0万元
- 批准年份:2012
- 负责人:王宪
- 依托单位:
高磷诱导血管平滑肌钙化的新机制研究
- 批准号:81170099
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:70.0万元
- 批准年份:2011
- 负责人:王宪
- 依托单位:
脂肪细胞内质网应激在高同型半胱氨酸血症致胰岛素抵抗中的作用
- 批准号:81070683
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:40.0万元
- 批准年份:2010
- 负责人:王宪
- 依托单位:
高同型半胱氨酸血症加速动脉粥样硬化免疫炎症发病新机制-调节性T细胞的作用
- 批准号:30730042
- 项目类别:重点项目
- 资助金额:175.0万元
- 批准年份:2007
- 负责人:王宪
- 依托单位:
高同型半胱氨酸血症促进动脉粥样硬化形成的细胞免疫机制的进一步研究
- 批准号:30570714
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:30.0万元
- 批准年份:2005
- 负责人:王宪
- 依托单位:
神经-免疫调节:第二免疫组织上皮细胞合成神经肽降钙素基因相关肽(CGRP)
- 批准号:30470541
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:21.0万元
- 批准年份:2004
- 负责人:王宪
- 依托单位:
动脉粥样硬化炎症免疫发病中氧化还原调控的细胞保护信号转导机制
- 批准号:30330250
- 项目类别:重点项目
- 资助金额:125.0万元
- 批准年份:2003
- 负责人:王宪
- 依托单位:
国内基金
海外基金
