2型糖尿病是一种以胰岛素抵抗为主要特征的慢性炎症性代谢性疾病。内质网应激在2型糖尿病的发病过程中有非常重要的作用。我们已经报道高同型半胱氨酸血症（HHcy）可以诱导脂肪组织胰岛素抵抗。这个项目中，我们验证了HHcy诱导内质网应激，随后促进胰岛素抵抗发生的机制。在体和离体实验中，我们发现HHcy直接引起脂肪细胞胰岛素抵抗。脂肪组织中，各种内质网应激标志物被HHcy所激活。HHcy还激活脂肪组织内质网应激的下游c-JNK通路，继而促进AKT激活，最终促进胰岛素抵抗的发生。研究结果还表明JNK激活c-jun和p65，从而启动炎症细胞因子的转录。另外，Hcy促进巨噬细胞浸润到脂肪组织并发生胰岛素抵抗。化学合成分子伴侣PBA和TUDCA能够翻转Hcy诱导的炎症而增加胰岛素刺激的葡萄糖摄取和AKT的激活。GPR120能够翻转Hcy诱导的JNK的激活并抑制炎症，但不影响内质网应激。因此，HHcy诱导内质网应激抑制胰岛素敏感性；激活JNK而促进炎症细胞因子的分泌；促进巨噬细胞向脂肪组织浸润。这些研究揭示了HHcy诱导胰岛素抵抗的病理新机制。