NSun2介导的mRNA甲基化对关键衰老相关基因的调控及其对衰老与衰老性疾病的影响

批准号:
81230008
项目类别:
重点项目
资助金额:
300.0 万元
负责人:
王文恭
依托单位:
学科分类:
H19.老年医学
结题年份:
2017
批准年份:
2012
项目状态:
已结题
项目参与者:
张晓伟、李淑艳、田枫、刘振云、范秀琴、邢珺月、唐颢、姜彬、袁帅
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中文摘要
tRNA甲基转移酶NSun2促进细胞生长,与目前公认的衰老相关疾病前列腺癌也密切相关,但其作用靶标与机制尚不清楚。 前期研究结果显示,NSun2通过甲基化关键衰老相关基因CDK1、p27KIP1及c-myc mRNA 的3'-或5'-非翻译区调控这些基因的表达。本课题拟以前期结果为线索,进一步探讨NSun2调控CDK1、p27及c-myc表达的分子机制;探讨NSun2对上述基因的调控对衰老进程及衰老性疾病发生发展的影响。这些研究将初步阐明NSun2调控衰老的分子机制, 为衰老相关疾病的防治提供新的靶标。鉴于mRNA帽子结构外的甲基化及其生物学意义是迄今罕见被涉足的领域,本课题预期成果也必将为基因调控及相关研究提供新的方向。
英文摘要
The tRNA methyltransferase NSun2 acts as a cell growth promoting factor and is closely related to proatate cancer, a well-known aging-related diseases. However, the down-stream effectors regulated by NSun2 and the mechanisms underlying remain unkown. Recently, we have found that NSun2 methylates the 3'- or 5'-UTR of mRNAs encoding CDK1, c-myc, and p27CIP1, thereby regulating the expression of these key senescence-associated genes. Based on these findings, we set out to investigate the mechanisms underlying NSun2-mediated regulation of CDK1, c-myc, and p27CIP1, investigate the impact of NSun2-CDK1, NSun2-p27, and NSun2-cmyc regulatory processes on aging process, and investigate the impact of above regulatory processes on aging-related diseases. These studies will clarify the role of NSun2 in the process of aging,and provide a novel target for the treatment and prevention of aging-related diseases. Given that the methylation of mRNA at positions other than the 5'-cap and its biological impacts remain largely unkown, our studies may also provide a novel direction for gene regulation and related areas.
上世纪80年代末期,有研究发现信使RNA (mRNA)也存在甲基化现象,但mRNA甲基化由什么酶来催化,其生物学意义如何在之后20余年时间未得到探讨。2012年,我室研究报道,tRNA甲基化的酶NSUN2可催化关键衰老相关基因p16 mRNA甲基化并促进p16基因表达。然而,NSUN2介导的RNA甲基化在衰老及衰老性病理改变过程中的作用亟待探讨。 .在重点研究项目 (项目批准号:81230008) 资助下,我们围绕着 “tRNA甲基转移酶NSUN2介导的mRNA甲基化对关键衰老相关基因的调控及其对衰老性疾病的影响”这一课题做了系列研究。 结果发现:1)除p16外,NSUN2也甲基化CDK1,p27KIP1,SHC以及p53 mRNA, 在翻译水平调控这些基因表达,进而影响细胞生长,细胞衰老(包括内皮细胞衰老);2) NSUN2可甲基化microRNA miR-125b的初始转录本、前体以及成熟体, 抑制miR-125b的加工与功能,从而抑制氧化应激诱导的细胞衰老过程中miR-125b的基因沉默功能; 3) NSUN2 甲基化内皮细胞粘附分子ICAM-1与IL-17 mRNA, 促进后者翻译并因此促进同型半胱氨酸诱导的血管炎症; 4) NSUN2 催化的p21 3’UTR m5C甲基化与METTL3/METTL14催化的p21 3’UTR m6A甲基化相互促进,进而在翻译水平上调氧化应激诱导的细胞衰老过程中p21的表达;5) RNA 结合蛋白HuR在通过维持端粒酶活性促进造血干细胞,其机制在于HuR通过结合TERC促进其甲基化,进而促进TERT/TERC复合体组装。这些研究相继总结为12篇论文发表在“Molecular and Cellular Biology”,“Circulation Research”,以及衰老领域的权威刊物“Aging (Albany NY)”等杂志。 .上述研究表明,NSUN2介导的RNA甲基化可以为关键调控节点,对细胞衰老、内皮衰老及血管炎症衰老相关基因起着“纲举目张”的调节作用。在从新角度解析这些过程的机理的同时,这些发现有望为血管衰老及其相关疾病的防治提供新的思路。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
PIASxα Ligase Enhances SUMO1 Modification of PTEN Protein as a SUMO E3 Ligase
PIASx α 连接酶作为 SUMO E3 连接酶增强 PTEN 蛋白的 SUMO1 修饰
DOI:10.1074/jbc.m113.508515
发表时间:2014-02-07
期刊:JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
影响因子:4.8
作者:Wang, Weibin;Chen, Yifan;Zhang, Xiaowei
通讯作者:Zhang, Xiaowei
DOI:10.1128/mcb.00243-14
发表时间:2014-07
期刊:Molecular and Cellular Biology
影响因子:5.3
作者:Shuai Yuan;Hao Tang;Junyue Xing;Xiuqin Fan;Xiaoyu Cai;Qiu Li;Pei Han;Yuhong Luo;Zhuojun Zhang;Bin Jiang;Y. Dou;M. Gorospe;Wengong Wang
通讯作者:Shuai Yuan;Hao Tang;Junyue Xing;Xiuqin Fan;Xiaoyu Cai;Qiu Li;Pei Han;Yuhong Luo;Zhuojun Zhang;Bin Jiang;Y. Dou;M. Gorospe;Wengong Wang
MiR-509-3-5p causes aberrant mitosis and anti-proliferative effect by suppression of PLK1 in human lung cancer A549 cells
MiR-509-3-5p 通过抑制人肺癌 A549 细胞中的 PLK1 引起异常有丝分裂和抗增殖作用
DOI:10.1016/j.bbrc.2016.08.006
发表时间:2016
期刊:Biochemical and Biophysical Research Communications
影响因子:3.1
作者:Wang Xian-Hui;Lu Yao;Liang Jing-Jing;Cao Ji-Xiang;Jin Ya-Qiong;An Guo-Shun;Ni Ju-Hua;Jia Hong-Ti;Li Shu-Yan
通讯作者:Li Shu-Yan
let-7-repressesed Shc translation delays replicative senescence.
let-7-抑制的Shc翻译延迟复制衰老
DOI:10.1111/acel.12176
发表时间:2014-02
期刊:Aging cell
影响因子:7.8
作者:Xu F;Pang L;Cai X;Liu X;Yuan S;Fan X;Jiang B;Zhang X;Dou Y;Gorospe M;Wang W
通讯作者:Wang W
mRNA methylation by NSUN2 in cell proliferation
NSUN2 在细胞增殖中的 mRNA 甲基化
DOI:10.1002/wrna.1380
发表时间:2016-07
期刊:WILEY INTERDISCIPLINARY REVIEWS-RNA
影响因子:7.3
作者:Wang Wengong
通讯作者:Wang Wengong
HnRNPF与GRSF1对衰老相关肝脏脂代谢失衡的调控机制及其干预研究
- 批准号:82230048
- 项目类别:重点项目
- 资助金额:261万元
- 批准年份:2022
- 负责人:王文恭
- 依托单位:
HuR调控的衰老相关代谢紊乱对血管炎症与动脉粥样硬化的影响机制
- 批准号:--
- 项目类别:重点项目
- 资助金额:297万元
- 批准年份:2019
- 负责人:王文恭
- 依托单位:
血管衰老过程中NSUN2与METTL3/METTL14对衰老相关基因mRNA的协同甲基化以及血清m6A与m5C水平分析
- 批准号:91749208
- 项目类别:重大研究计划
- 资助金额:200.0万元
- 批准年份:2017
- 负责人:王文恭
- 依托单位:
NSun2对血管衰老过程中衰老相关基因的多靶标调控作用
- 批准号:91339114
- 项目类别:重大研究计划
- 资助金额:70.0万元
- 批准年份:2013
- 负责人:王文恭
- 依托单位:
let-7对p66shc及细胞寿限的调控机制
- 批准号:81070274
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:37.0万元
- 批准年份:2010
- 负责人:王文恭
- 依托单位:
AUF1对p16 mRNA turnover 的调控机制及其在细胞衰老过程中的意义
- 批准号:30973147
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:35.0万元
- 批准年份:2009
- 负责人:王文恭
- 依托单位:
细胞衰老过程中HuR的作用及其调节
- 批准号:30672202
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:33.0万元
- 批准年份:2006
- 负责人:王文恭
- 依托单位:
国内基金
海外基金
