血管衰老过程中NSUN2与METTL3/METTL14对衰老相关基因mRNA的协同甲基化以及血清m6A与m5C水平分析

批准号:
91749208
项目类别:
重大研究计划
资助金额:
200.0 万元
负责人:
王文恭
依托单位:
学科分类:
H1901.衰老机制与调控
结题年份:
2021
批准年份:
2017
项目状态:
已结题
项目参与者:
冯娟、姜彬、唐颢、张卓君、胡涵、程晓雷、刘词航、邵东兴、李秀
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中文摘要
RNA 甲基化是细胞衰老与血管炎症的重要调控因素,但在血管衰老性病理过程中的意义尚待探讨。前期研究发现:1)NSUN2与METTL3/METTL14 (分别催化m5C与m6A甲基化) 协同甲基化许多衰老或血管病理相关mRNA; 2)高脂饮食诱导血管NSUN2、METTL3及METTL14表达;3)血清RNA m5C与m6A水平在高脂饮食小鼠升高但在衰老小鼠降低;4)血清RNA m5C与m6A水平在高脂血症人群有升高趋势,但在衰老人群则有降低趋势。本课题将进一步探讨NSUN2与METTL3/METTL14协同甲基化衰老相关基因mRNA并调控其表达的机制,探讨这些调控过程在血管衰老及相关病理过程中的意义,探讨血清RNA (或特定RNA)m5C与m6A水平是否可作为衰老及相关血管病理改变的标志。 这些研究将从新角度解析衰老与相关血管病理改变的机理,也将对RNA甲基化基础研究成果进行临床转化尝试。
英文摘要
RNA methylation is important for the gene regulation in cellular aging and vascular inflammation. However, the impact of RNA methylation in vascular aging and aging-related vascular disorders remain to be further studied. In previous study, we have found that: 1) NSUN2 and METTL3/METTL14 cooperatively methylate a lot of common target mRNAs encoding aging- or vascular disease-related factors for methylation; 2) the expression of NSUN2, METTL3, and METTL14 and vascular tissues could be induced by high-fat diet; 3) serum m5Cand m6A increased in high-fat diet mice but deceased in aged mice;4) The levels of m5C and m6A increased in Hyperlipidemia population, but decreased in aged population. Based on these findings, we set out to investigate the role of NSUN2- and METTL3/METTL14-mediated mRNA methylation in the regulation of aging-related genes and the mechanisms underlying these regulation, to investigate the impacts of NSUN2- and METTL3/METTL14-mediated mRNA methylation in vascular aging and aging-related vascular disorders, and to investigate whether serum RNA m5C and m6A levels could be used as a marker for aging and the aging-related vascular disorders. Our study will further reveal the mechanisms underlying aging and aging-related vascular disorders. Furthermore, these studies will be helpful for the pursuit of the current achievement in the area of RNA methylation toward clinical translational studies.
衰老相关的炎症与代谢紊乱是包括血管在内的器官衰老的共性。衰老相关基因的转录调控已得到广泛深入研究,转录后调控正越来越受到重视。本课题在前期工作的基础上,进一步探讨了RNA甲基化与RNA结合蛋白介导的转录后基因调控、m5C与m6A甲基化之间的互作、RNA结合蛋白与RNA甲基化之间的互作在衰老或衰老相关病理改变过程中的作用与机制。结果显示,1)高脂与高胆固醇血症小鼠及人群血清RNA的m6A与m5C水平均明显升高;2)亚硫酸盐转化RNA的SOLiD™ 侧序分析与miCLIP分析得到了高脂与高胆固醇血症小鼠血清RNA甲基化的文库并分析了潜在标志物;3) RNA甲基化与衰老相关过程DNA损伤修复、造血干细胞再生、端粒稳态以及巨噬细胞极化相关; 4)血小板是衰老小鼠血清甲基化RNA的重要来源,血小板特异METTL3敲除则导致血小板源性炎症因子改变;5)RNA结合蛋白HuR可通过结合端粒酶非编码RNA TERC促进其m5C甲基化,进而维持周围细胞与造血干细胞端粒稳态;神经细胞则存在HuR与HuD/HuB竞争调控端粒酶活性(通过竞争结合TERC)的端粒稳态调控机制; 6)RNA结合蛋白HuR与Rhau可通过调控APOB、CYCS、UQCRB、NDUFB6、PLB、Nkx2-5 等基因mRNA加工、稳定性或翻译影响脂质代谢稳态与心肌重塑; 7)HuR可调控血小板PF4、IL-1β、CCL5、CD40L及SELP mRNA加工、稳定性或翻译,调控小肠上皮DGAT1、DGAT2及MGAT2的mRNA 半衰期或加工,影响血小板源性SASP及血管炎症,影响小肠脂质吸收;8)成功建立了可有效、特异筛选特定RNA分子之结合蛋白的方法,为转录后调控研究领域提供了新方法。在“Nature Communications”、“Nucleic Acids Research”、“Cardiovascular Research”、“Journal of Biological Chemistry”、"Cell Res."等杂志发表10篇论文(通讯/共同通讯及last author 5篇),另有4篇论文正在撰写投稿中。在从新角度探讨分子机制的同时,本课题也为RNA结合蛋白研究领域提供了新技术与手段..
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Cartilage oligomeric matrix protein is an endogenous β-arrestin-2-selective allosteric modulator of AT1 receptor counteracting vascular injury.
软骨寡聚基质蛋白是 AT1 受体的内源性 β-arrestin-2 选择性变构调节剂,可抵抗血管损伤
DOI:10.1038/s41422-020-00464-8
发表时间:2021-07
期刊:Cell research
影响因子:44.1
作者:Fu Y;Huang Y;Yang Z;Chen Y;Zheng J;Mao C;Li Z;Liu Z;Yu B;Li T;Wang M;Xu C;Zhou Y;Zhao G;Jia Y;Guo W;Jia X;Zhang T;Li L;Liu Z;Guo S;Ma M;Zhang H;Liu B;Du J;Wang W;Tang C;Gao P;Xu Q;Wang X;Liu J;Sun J;Kong W
通讯作者:Kong W
HuR regulates phospholamban expression in isoproterenol-induced cardiac remodelling
HuR 调节异丙肾上腺素诱导的心脏重塑中受磷蛋白的表达
DOI:10.1093/cvr/cvz205
发表时间:2020-04-01
期刊:CARDIOVASCULAR RESEARCH
影响因子:10.8
作者:Hu, Han;Jiang, Mingyang;Wang, Wengong
通讯作者:Wang, Wengong
Hepatic HuR modulates lipid homeostasis in response to high-fat diet
肝脏 HuR 调节脂质稳态以响应高脂肪饮食
DOI:10.1038/s41467-020-16918-x
发表时间:2020-06
期刊:Nature Communications
影响因子:16.6
作者:Zhang Zhuojun;Zong Chen;Jiang Mingyang;Hu Han;Cheng Xiaolei;Ni Juhua;Yi Xia;Jiang Bin;Tian Feng;Chang Ming-Wen;Su Wen;Zhu Lijun;Li Jinfan;Xiang Xueping;Miao Congxiu;Gorospe Myriam;de Cabo Rafael;Dou Yali;Ju Zhenyu;Yang Jichun;Jiang Changtao;Yang Zhongzhou
通讯作者:Yang Zhongzhou
The G4 resolvase RHAU modulates mRNA translation and stability to sustain postnatal heart function and regeneration.
G4 解离酶 RHAU 调节 mRNA 翻译和稳定性以维持产后心脏功能和再生
DOI:10.1074/jbc.ra120.014948
发表时间:2021-01
期刊:The Journal of biological chemistry
影响因子:--
作者:Jiang M;Hu H;Zhao K;Di R;Huang X;Shi Y;Yue Y;Nie J;Yu S;Wang W;Yang Z
通讯作者:Yang Z
DOI:doi: 10.1074/jbc.RA120.014948.
发表时间:2020
期刊:J Biol Chem
影响因子:--
作者:Mingyang Jiang;Han Hu;Ke Zhao;Ruomin Di;Xinyi Huang;Yingchao Shi;Yunyun Yue;Junwei Nie;Shan Yu;Wengong Wang;Zhongzhou Yang
通讯作者:Zhongzhou Yang
HnRNPF与GRSF1对衰老相关肝脏脂代谢失衡的调控机制及其干预研究
- 批准号:82230048
- 项目类别:重点项目
- 资助金额:261万元
- 批准年份:2022
- 负责人:王文恭
- 依托单位:
HuR调控的衰老相关代谢紊乱对血管炎症与动脉粥样硬化的影响机制
- 批准号:--
- 项目类别:重点项目
- 资助金额:297万元
- 批准年份:2019
- 负责人:王文恭
- 依托单位:
NSun2对血管衰老过程中衰老相关基因的多靶标调控作用
- 批准号:91339114
- 项目类别:重大研究计划
- 资助金额:70.0万元
- 批准年份:2013
- 负责人:王文恭
- 依托单位:
NSun2介导的mRNA甲基化对关键衰老相关基因的调控及其对衰老与衰老性疾病的影响
- 批准号:81230008
- 项目类别:重点项目
- 资助金额:300.0万元
- 批准年份:2012
- 负责人:王文恭
- 依托单位:
let-7对p66shc及细胞寿限的调控机制
- 批准号:81070274
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:37.0万元
- 批准年份:2010
- 负责人:王文恭
- 依托单位:
AUF1对p16 mRNA turnover 的调控机制及其在细胞衰老过程中的意义
- 批准号:30973147
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:35.0万元
- 批准年份:2009
- 负责人:王文恭
- 依托单位:
细胞衰老过程中HuR的作用及其调节
- 批准号:30672202
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:33.0万元
- 批准年份:2006
- 负责人:王文恭
- 依托单位:
国内基金
海外基金
