胃上皮细胞天然免疫分子DC-SIGN在幽门螺杆菌感染致胃黏膜损伤机制中的免疫调节作用

本项目在前期工作基础上，以天然免疫分子DC-SIGN调控为聚焦点，探讨了胃上皮细胞及其DC-SIGN在HP胃黏膜损伤机制中的免疫调节作用。本项目首先通过体内体外实验发现证实，HP感染下的胃上皮细胞可通过转分化表达树突状细胞（DC）表型DC-SIGN，具有诱发有别于DC介导免疫耐受的Th1促炎应答的DC样细胞功能，在胃黏膜炎症启动及损伤中发挥了重要的区室化免疫调节作用，利用研制单抗等针对DC-SIGN干预具有明显的防治效果。继而发现，HP感染及炎症状态下miRNA-155持续上调与DC-SIGN表达具相关性，miRNA-155抑制剂可抑制DC-SIGN表达以及后者介导胃上皮细胞上述促炎应答的调节。提示其可能参与调控胃上皮细胞转分化及其DC-SIGN表达，以及后者参与调节的Th1/Th2平衡或偏移。进一步发现，相较DC，HP感染下胃上皮细胞表达的DC-SIGN呈现高糖基化修饰，提示该现象可能与DC-SIGN介导胃上皮细胞发挥有别于调控DC诱发免疫耐受的促炎应答调节有关。且推测胃上皮细胞与DC的糖基化修饰不一，可能与两者表达的DC-SIGN在HP识别及免疫应答调控方面出现异同相关联，也与两者区室化调节并影响Th1/Th2平衡状态密切相关。此外利用经诱导表达DC-SIGN的THP-1细胞，初步发现推测在LPS低浓度刺激下，DC-SIGN可通过与TLR4结合，并可能介导不依赖促炎作用的MyD88信号途径，发挥免疫应答负调节作用，并与HP免疫逃逸且持续感染有关；而LPS高浓度下的DC-SIGN则不与TLR4结合及信号串话，发挥免疫促炎作用。进一步提示，DC-SIGN与TLR4能否发生结合参与信号串话及其正负免疫调控，可能取决于HP感染数量与密度等刺激。在此基础上利用HP感染的结肠炎模型观察，发现位于肠道的低密度HP可下调肠上皮细胞DC-SIGN表达，且可调抑其介导肠上皮细胞的黏膜促炎作用，推测可能是HP感染与炎症性肠病发病呈负相关的机制之一。此外在证实研制单抗具有良好DC-SIGN干预效应基础上，进一步观察mTOR抑制剂雷帕霉素的干预机制，发现该抑制剂可通过抑制mTOR-PU.1信号通路，抑制DC-SIGN表达及其介导DC迁移和诱导T细胞增殖分化的能力，这可能为临床新的干预途径或治疗手段提供实验依据。