调控细胞增殖与死亡的lncRNA的鉴定及其作用机制研究
结题报告
批准号:
91440205
项目类别:
重大研究计划
资助金额:
300.0 万元
负责人:
庄诗美
依托单位:
学科分类:
C0601.遗传物质结构与功能
结题年份:
2018
批准年份:
2014
项目状态:
已结题
项目参与者:
方坚鸿、于冰筠、王云龙、付涛、张冲、张李振、尚丽茹、桑叶、孟昱
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中文摘要
增殖与凋亡是受到严格调控的细胞生命活动。以往有关增殖与凋亡调控机制的研究主要是围绕蛋白展开。长非编码RNA(lncRNA)的数量远多于蛋白分子,但lncRNA的功能及其作用机制研究才刚刚起步,而调控增殖与凋亡的lncRNA更是有待鉴定。我们前期已在有、无p53的细胞以及肝癌组织中筛选到差异表达的lncRNA和mRNA,并通过生物信息学方法构建了lncRNA和mRNA的共表达网络,筛选了一批受p53表达调控的lncRNA,初步确定了可能调控增殖与凋亡的lncRNA。以此为基础,本项目拟结合体内外模型鉴定:1)目标lncRNA对细胞增殖与凋亡的调控作用;2)目标lncRNA调控细胞增殖与凋亡的分子机制;3)调控目标lncRNA表达的分子机制。研究结果将阐明lncRNA的生物学功能和调控网络,揭示调控细胞增殖与凋亡的新机制,并为发现新的功能分子元件及由其引发的新的生命活动规律提供关键信息。
英文摘要
Cell proliferation and apoptosis are tightly regulated biological processes. Studies on the regulatory mechanisms of cell proliferation and apoptosis have long been focused on protein coding genes. Although the number of long non-coding RNAs (lncRNAs) is much more than that of proteins, yet our understanding about the biological function and its underlying mechanism of lncRNAs is still very limited. The lncRNAs that regulate cell proliferation and apoptosis remains largely unknown. Based on microarray and bioinformatic analyses, we have identified a cohort of differential expressed lncRNAs and mRNAs, and built the gene co-expression networks, which suggest a group of candidate lncRNAs that may regulate proliferation and apoptosis. With these findings, we will further investigate: 1) the regulatory roles of candidate lncRNAs in cell proliferation and apoptosis; 2) the regulatory mechanisms of candidate lncRNAs; 3) the molecular mechanisms underlying the expression of candidate lncRNAs. The results obtained will not only reveal the biological function and regulatory networks of lncRNA, but also disclose the novel mechanisms responsibe for cell proliferation and apoptosis.
细胞内存在大量非编码RNA(ncRNA),它们的功能及其与疾病的关系尚不清楚。增殖和凋亡失控与疾病尤其是肿瘤的发生发展密切相关。本项目系统阐述了ncRNA在细胞增殖和凋亡中的作用及其与肝癌进展的关系,重要发现如下:1.调控细胞增殖和凋亡的lncRNA的鉴定及其作用机制:揭示多个在肝癌中异常升高的lncRNA具有促进增殖或抑制凋亡的作用。(1)lnc-UCID:通过与RNA解旋酶DHX9结合,阻止DHX9介导的CDK6-mRNA的降解,从而提高CDK6水平,促进肝癌细胞增殖。(2)SALID:作为ceRNA结合miR-124/125,解除miR-124/125对TRAF6的抑制作用,继而激活NF-κB通路,抑制细胞凋亡。(3)lnc-Ip53:p53可转录激活lnc-Ip53的表达,而lnc-Ip53通过调控HDAC1和p300,促进p53去乙酰化失活,从而构成p53-lnc-Ip53负反馈回路,拮抗p53的抑增殖与促凋亡作用。肝癌中Ip53的异常升高导致p53失活,继而促进增殖并抑制凋亡。(4)lnc-ERS:通过提高抗凋亡蛋白BCL-xL的水平,抑制细胞凋亡。2. miRNA 的新功能及其在肝癌进展中的作用:(1)分泌型miRNA可作为新型细胞通讯分子及肝癌早期检测标志物:由肝癌患者血清中升高的7个miRNA组成的分类器Cmi,可明确区分肝癌与肝硬化、慢性肝炎及正常人。更重要的是,Cmi可检测早期肝癌、小肝癌及AFP阴性肝癌,而且在小肝癌临床诊断前9个月即可检出48%的微小肝癌,敏感性和准确性均明显优于AFP。进一步针对血清中升高的miRNA的研究发现:肝癌细胞可以外泌体形式分泌高水平的miR-103和miR-210,后者进入内皮细胞并调控其信号通路,继而提高血管通透性或促进血管生成,帮助肝癌生长转移。(2)揭示肝癌细胞内miRNA下调的机制及促进肝癌进展的作用:发现肝癌细胞内miR-195的下调可导致细胞恶性增殖,并进一步揭示组蛋白乙酰转移酶HDAC1/3的异常升高是导致肝癌中miR-195表达下调的重要机制。同时发现miR-101、miR-29及miR-125b的表达异常,通过促进血液微循环形成或肝纤维化,进而促进肝癌发生发展。.上述发现阐述了非编码RNA的新功能及其与肝癌进展的关系,为肝癌提供了新的检测标志物及治疗靶点。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:10.1016/j.bbagrm.2016.05.006
发表时间:2016-07
期刊:Biochimica et biophysica acta
影响因子:--
作者:Na Zhao;Siwen Li;Ruizhi Wang;Manhuan Xiao;Yu Meng;C. Zeng;Jian-Hong Fang;Jin-E Yang;
通讯作者:Na Zhao;Siwen Li;Ruizhi Wang;Manhuan Xiao;Yu Meng;C. Zeng;Jian-Hong Fang;Jin-E Yang;
Hepatocellular Carcinoma Cell-Secreted Exosomal MicroRNA-210 Promotes Angiogenesis In Vitro and In Vivo.
肝细胞癌细胞分泌的外泌体 MicroRNA-210 在体外和体内促进血管生成
DOI:10.1016/j.omtn.2018.02.014
发表时间:2018-06-01
期刊:Molecular therapy. Nucleic acids
影响因子:--
作者:Lin XJ;Fang JH;Yang XJ;Zhang C;Yuan Y;Zheng L;Zhuang SM
通讯作者:Zhuang SM
Identification of a TGF-beta-miR-195 positive feedback loop in hepatocytes and its deregulation in hepatoma cells.
肝细胞中 TGF-β-miR-195 正反馈环的鉴定及其在肝癌细胞中的失调。
DOI:10.1096/fj.201701199r
发表时间:2018
期刊:The FASEB Journal
影响因子:--
作者:Wang Ruizhi;Fu Tao;You Kai;Li Siwen;Zhao Na;Yang Jine;Zhuang Shi-Mei
通讯作者:Zhuang Shi-Mei
MicroRNA-125b Promotes Hepatic Stellate Cell Activation and Liver Fibrosis by Activating RhoA Signaling.
MicroRNA-125b 通过激活 RhoA 信号传导促进肝星状细胞激活和肝纤维化。
DOI:10.1016/j.omtn.2018.04.016
发表时间:2018-09-07
期刊:Molecular therapy. Nucleic acids
影响因子:--
作者:You K;Li SY;Gong J;Fang JH;Zhang C;Zhang M;Yuan Y;Yang J;Zhuang SM
通讯作者:Zhuang SM
Hepatoma cell-secreted exosomal microRNA-103 increases vascular permeability and promotes metastasis by targeting junction proteins
肝癌细胞分泌的外泌体 microRNA-103 通过靶向连接蛋白增加血管通透性并促进转移
DOI:10.1002/hep.29920
发表时间:2018-10-01
期刊:HEPATOLOGY
影响因子:13.5
作者:Fang, Jian-Hong;Zhang, Zi-Jun;Zhuang, Shi-Mei
通讯作者:Zhuang, Shi-Mei
短肽MPM对化疗药物诱导心肌毒性的影响及意义
  • 批准号:
    --
  • 项目类别:
    省市级项目
  • 资助金额:
    15.0万元
  • 批准年份:
    2024
  • 负责人:
    庄诗美
  • 依托单位:
VETC血管结构重塑肝癌免疫微环境促进侵袭非依赖转移的机制及意义
  • 批准号:
    82230093
  • 项目类别:
    重点项目
  • 资助金额:
    261万元
  • 批准年份:
    2022
  • 负责人:
    庄诗美
  • 依托单位:
HRSPM1短肽的功能网络及其在肝癌生长转移中的作用
  • 批准号:
    31771554
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    63.0万元
  • 批准年份:
    2017
  • 负责人:
    庄诗美
  • 依托单位:
肿瘤血液微循环形成的新机制
  • 批准号:
    81230049
  • 项目类别:
    重点项目
  • 资助金额:
    270.0万元
  • 批准年份:
    2012
  • 负责人:
    庄诗美
  • 依托单位:
microRNA-122调控网络及其生物学功能
  • 批准号:
    31171253
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    70.0万元
  • 批准年份:
    2011
  • 负责人:
    庄诗美
  • 依托单位:
snoRNA在肿瘤发生发展中的作用及其机制
  • 批准号:
    30870964
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    34.0万元
  • 批准年份:
    2008
  • 负责人:
    庄诗美
  • 依托单位:
肿瘤相关DNA序列改变对CDC6功能的影响
  • 批准号:
    30570702
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    30.0万元
  • 批准年份:
    2005
  • 负责人:
    庄诗美
  • 依托单位:
触发耐药肿瘤细胞凋亡的分子机制研究
  • 批准号:
    30470664
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    21.0万元
  • 批准年份:
    2004
  • 负责人:
    庄诗美
  • 依托单位:
国内基金
海外基金