阿仑膦酸钠作用分子靶点10个基因67个标签SNP和单倍型与骨质疏松疗效关系的研究

研究目的：了解阿仑膦酸钠作用分子靶点10个基因67个标签SNP和单倍型与绝经后骨质疏松或骨量减少疗效关系的研究。研究对象和方法：本项目为前瞻性研究，筛选812例41-80岁上海市汉族绝经后骨质疏松或骨量减少患者，均为原发性骨质疏松或者骨量减少者，给予为期1年阿仑膦酸钠70mg每周一次口服，同时服钙尔奇D片（含元素钙600mg，维生素D125IU），每日1片，治疗1年时使用DXA检测腰椎1-4和左股骨近端各部位骨密度（BMD）值。提取外周血基因组DNA。共485例完成1年观察，检测编码甲羟戊酸通路中8个关健酶的基因的25个单核苷酸多态性(SNP)和OPG/RANK/RANKL三个基因40个SNP的基因型。分析各基因SNP和单倍型与基线BMD的关系以及与阿仑膦酸钠治疗后各部位BMD值变化的关系。结果：治疗一年后，各部位BMD均显著增加；发现编码甲羟戊酸通路中8个关健酶的基因25个SNP各基因型与基线BMD无相关性；MVK基因rs10161126和rs11067376、MVD 基因rs4782395和PMVK基因rs4578216与腰椎1-4BMD变化百分比有关，而只有GGPS1基因rs3806393与全髋部BMD变化百分比有关。但经Bonferroni校正后，只有rs10161126 与腰椎BMD变化百分比显著相关(P=0.002)，与AA 纯合子和AG纯合子相比，GG 纯合子经阿仑膦酸钠治疗一年L1-4BMD百分比可以达到7% (7.17%±3.29%)；rs10161126 的GG基因型经阿仑膦酸钠治疗一年在腰椎1-4 达到治疗有反应是AA基因型的2.5倍（OR=2.55, 95%CI=1.51-4.31,P=0.0005 )；MVK基因rs4766613和rs11067376的 GA 单倍型在腰椎治疗无反应组中的频率更高 (P=0.009)。分析OPG/RANK/RANKL结果显示： OPG基因rs3134073与基线腰椎1-4BMD具有相关性，RANK基因rs7233197和rs7239261与基线腰椎1-4BMD具有相关性。但是，治疗各基因SNP和单倍型与治疗1年后各部位BMD变化均无相关性。结论：MVK基因rs10161126位点，可能是影响阿仑膦酸钠治疗绝经后骨质疏松或骨量减少患者在腰椎是否能够取得良好疗效的主要决定因素。