外泌体介导lncRNA-BAT1募集hnRNP L促进膀胱癌侵袭转移的机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81772728
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    55.0万
  • 负责人：
    黄健
  • 依托单位：
    中山大学
  • 学科分类：
    H1818.肿瘤免疫治疗
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

The lymph node metastasis is the main reason for poor prognosis in bladder cancer. Our previous studies confirmed that long non-coding RNAs (lncRNAs) play an important role in bladder cancer metastasis. Recently, our results demonstrated that lncRNA-BAT1 is highly expressed in cancer-derived exosomes and involved in the immunoregulation of tumor microenvironment by binding to hnRNP L in bladder cancer cells. Herein, we propose a novel mechanism of lncRNA-BAT1 in promoting bladder cancer metastasis. LncRNA-BAT1 is specifically encapsulated into exosomes and secreted to extracellular tumor microenvironment by interacting with hnRNP L. Then it is uptaken by macrophage endocytosis, enhancing the expression of CCR5 and tumor immune escape, and therefore promotes bladder cancer metastasis. In the present study, through RNA pull down, high through-put sequencing and in vivo model, we will further confirm that lncRNA-BAT1 is involved in tumor immune escape via hnRNP L and promotes the bladder cancer metastasis. The success of this study may reveal new mechanisms for bladder cancer metastasis in the future.
膀胱癌易发生淋巴转移是其预后差的主要原因。我们前期发表研究证实，长链非编码RNA(lncRNAs)在其中起重要作用，调控膀胱癌侵袭转移。近期预实验结果提示：lncRNA-BAT1在膀胱癌肿瘤细胞分泌的外泌体中高表达，通过与靶蛋白hnRNP L结合，参与肿瘤微环境的免疫调控。据此，我们提出lncRNA-BAT1调控膀胱癌转移的新机制: lncRNA-BAT1通过与hnRNP L结合，在其介导的包装机制下特异性包裹入外泌体，分泌至胞外肿瘤微环境，通过内吞作用被CD8+ T淋巴细胞摄取，进而抑制CXCR3表达，诱导肿瘤细胞发生免疫逃逸，促进膀胱癌侵袭转移。本课题拟进一步采用免疫共沉淀、高通量测序和体内免疫模型构建等技术，获得外泌体介导lncRNA-BAT1通过hnRNP L诱导肿瘤细胞免疫逃逸，促进膀胱癌侵袭转移的可靠证据，为确立其作为膀胱癌分子标记和治疗新靶点提供原创性的科学依据。

结项摘要

膀胱癌是我国男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤，其发病率呈上升趋势。膀胱癌易发生淋巴转移是其预后差的主要原因。我们前期发表研究证实，外泌体长链非编码RNA(lncRNAs)在调控膀胱癌淋巴转移中起重要作用，然而具体的分子机制尚不清楚。深入阐明外泌体lncRNAs介导膀胱癌淋巴转移的关键分子机制，将为抑制膀胱癌转移提供理论基础，为膀胱癌靶向治疗和预后评估提供新的思路。针对此方面，我们通过高通量测序筛选鉴定出膀胱癌源性外泌体中高表达的lncRNA-BAT1，并扩大临床样本证实外泌体lncRNA-BAT1与膀胱癌患者的淋巴转移和不良预后成正相关。通过体外功能实验，我们证实外泌体lncRNA-BAT1显著促进膀胱癌细胞的增殖侵袭及诱导淋巴管内皮细胞成管能力；体内动物实验证实外泌体介导的lncRNA-BAT1通过抑制CD8+ T细胞浸润诱导肿瘤细胞免疫逃逸，进而促进膀胱癌淋巴转移。在分子机制中，我们发现lncRNA-BAT1与hnRNP L直接结合，证实lncRNA-BAT1在hnRNP L介导下被包裹入外泌体，并分泌至肿瘤微环境中被CD8+ T细胞摄取。在CD8+ T细胞中lncRNA-BAT1与CXCR3启动子结合形成三聚体，并募集hnRNP L至CXCR3启动子介导其发生H3K27me3修饰抑制CXCR3转录，进而介导膀胱癌细胞发生免疫逃逸而促进淋巴转移的发生。本项目详细阐述了外泌体lncRNA-BAT1促进膀胱癌淋巴转移的具体分子机制，为确立外泌体lncRNA-BAT1作为膀胱癌淋巴转移早期诊断的分子标志物及治疗新靶点提供科学依据。在该项目的支持下，共发表SCI文章26篇，其中IF>10分14篇，并多次参加国内外学术会议交流分享最新研究成果；获得国家知识产权局授权实用新型专利2项；顺利完成3名博士研究生和3名硕士研究生的培养工作。

项目成果

期刊论文数量（26）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（2）
Invasion-related circular RNA circFNDC3B inhibits bladder cancer progression through the miR-1178-3p/G3BP2/SRC/FAK axis.
侵袭相关环状RNA circFNDC3B通过miR-1178-3p/G3BP2/SRC/FAK轴抑制膀胱癌进展
  • DOI：
    10.1186/s12943-018-0908-8
  • 发表时间：
    2018-11-20
  • 期刊：
    Molecular cancer
  • 影响因子：
    37.3
  • 作者：
    Liu H;Bi J;Dong W;Yang M;Shi J;Jiang N;Lin T;Huang J
  • 通讯作者：
    Huang J
WD repeat domain 5 promotes chemoresistance and Programmed Death-Ligand 1 expression in prostate cancer.
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  • DOI：
    10.7150/thno.55814
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Theranostics
  • 影响因子：
    12.4
  • 作者：
    Zhou Q;Chen X;He H;Peng S;Zhang Y;Zhang J;Cheng L;Liu S;Huang M;Xie R;Lin T;Huang J
  • 通讯作者：
    Huang J
Circular RNA circ-ZKSCAN1 inhibits bladder cancer progression through miR-1178-3p/p21 axis and acts as a prognostic factor of recurrence
环状RNA circ-ZKSCAN1通过miR-1178-3p/p21轴抑制膀胱癌进展并作为复发的预后因素
  • DOI：
    10.1186/s12943-019-1060-9
  • 发表时间：
    2019-09-03
  • 期刊：
    MOLECULAR CANCER
  • 影响因子：
    37.3
  • 作者：
    Bi, Junming;Liu, Hongwei;Lin, Tianxin
  • 通讯作者：
    Lin, Tianxin
Survival after radical cystectomy for bladder cancer: Multicenter comparison between minimally invasive and open approaches
膀胱癌根治性膀胱切除术后的生存率：微创和开放手术之间的多中心比较
  • DOI：
    10.1016/j.ajur.2020.06.002
  • 发表时间：
    2020-07-01
  • 期刊：
    ASIAN JOURNAL OF UROLOGY
  • 影响因子：
    2.6
  • 作者：
    Xie, Weibin;Bi, Junming;Huang, Jian
  • 通讯作者：
    Huang, Jian
Polypyrimidine tract binding protein 1 promotes lymphatic metastasis and proliferation of bladder cancer via alternative splicing of MEIS2 and PKM
多聚嘧啶束结合蛋白1通过MEIS2和PKM的选择性剪接促进膀胱癌的淋巴转移和增殖
  • DOI：
    10.1016/j.canlet.2019.01.041
  • 发表时间：
    2019-01-01
  • 期刊：
    CANCER LETTERS
  • 影响因子：
    9.7
  • 作者：
    Xie，Ruihui;Chen，Xu;Lin，Tianxin
  • 通讯作者：
    Lin，Tianxin

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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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