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基于组蛋白去乙酰化酶（HDACs）为靶标的抗癌药物先导结构的发现

批准号：
21172134
项目类别：
面上项目
资助金额：
60.0 万元
负责人：
徐文方
依托单位：
山东大学
学科分类：
生物分子的化学生物学
结题年份：
2015
批准年份：
2011
项目状态：
已结题
项目参与者：
贾玉萍、冯金红、张颖杰、张磊、关鹏、史宝文
关键词：
抗肿瘤组蛋白去乙酰化酶三维定量构效关系合理药物设计抑制剂

项目摘要

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项目成果

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中文摘要
组蛋白去乙酰化酶（HDACs）在肿瘤的发生发展过程中发挥着重要作用，被认为是设计抗癌药物的重要靶标。本研究课题借助药物化学、化学生物学和生物信息学等多学科的交叉，以本课题组表达纯化的HDAC1亚型和HDAC8亚型为靶点，合理设计、定向合成具有全新骨架结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂。对其进行分子水平抑酶活性和细胞、动物水平抗癌活性筛选。结合三维定量构效关系研究和酶-抑制剂共晶体复合物三维结构解析，对化合物进行进一步结构修饰和优化。经过几轮优化和筛选，期望找到高效、低毒、具有良好药代动力学特征的抗癌先导化合物，为开发具有我国自主知识产权的创新性抗癌药物奠定基础。获得的三维定量构效关系和酶-抑制剂共晶体复合物的结构信息将为后续HDACs抑制剂的合理设计奠定基础。
英文摘要
随着HDACs与肿瘤密切关系的逐步阐明，越来越多的HDACs抑制剂显示出了高效的体内外抗肿瘤活性和多重的抗肿瘤作用机制，因此，寻找高效、低毒的小分子HDACs抑制剂已成为当前国内外抗癌领域的研究热点。本课题根据已知的HDACs抑制剂的药效团模型和酶活性位点结构信息，合理设计、定向合成具有全新结构的HDACs抑制剂，从中筛选、优化得到具有体内外抗肿瘤活性的先导化合物，为进一步开发具有我国自主知识产权的创新性抗肿瘤药物奠定基础。
期刊论文列表
专著列表
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会议论文列表
专利列表
Discovery of the first N-hydroxycinnamamide-based histone deacetylase 1/3 dual inhibitors with potent oral antitumor activity.
发现第一个基于 N-羟基肉桂酰胺的组蛋白脱乙酰酶 1/3 双重抑制剂，具有有效的口服抗肿瘤活性
DOI： 10.1021/jm401877m
发表时间： 2014-04-24
期刊： Journal of medicinal chemistry
影响因子： 7.3
作者： [Li X, Inks ES, Li X, Hou J, Chou CJ, Zhang J, Jiang Y, Zhang Y, Xu W]
通讯作者： Xu W
Development of tetrahydroisoquinoline-based hydroxamic acid derivatives: potent histone deacetylase inhibitors with marked in vitro and in vivo antitumor activities.
DOI： 10.1021/jm101605z
发表时间： 2011-04
期刊： Journal of medicinal chemistry
影响因子： 7.3
作者： [Yingjie Zhang;Jinhong Feng;Yuping Jia;Xuejian Wang;Lei Zhang;Chunxi Liu;H. Fang;Wenfang Xu]
通讯作者： Yingjie Zhang;Jinhong Feng;Yuping Jia;Xuejian Wang;Lei Zhang;Chunxi Liu;H. Fang;Wenfang Xu
Discovery of a Tetrahydroisoquinoline-Based Hydroxamic Acid Derivative (ZYJ-34c) as Histone Deacetylase Inhibitor with Potent Oral Antitumor Activities
发现四氢异喹啉基异羟肟酸衍生物 (ZYJ-34c) 作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂，具有有效的口服抗肿瘤活性
DOI： 10.1021/jm200577a
发表时间： 2011-08-11
期刊： JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY
影响因子： 7.3
作者： [Zhang, Yingjie, Fang, Hao, Xu, Wenfang]
通讯作者： Xu, Wenfang
HDAC1/3 dual selective inhibitors - new therapeutic agents for the potential treatment of cancer.
HDAC1/3 双重选择性抑制剂 - 用于潜在治疗癌症的新治疗药物。
DOI： 10.5582/ddt.2014.01034
发表时间： 2014-10
期刊： Drug Discov Ther
影响因子： --
作者： [Li, Xiaoyang, Xu, Wenfang]
通讯作者： Xu, Wenfang
共 22 条
    基于肿瘤干细胞标志物APN/CD13为靶标的抗癌先导物的发现
    • 批准号：
      81373282
    • 项目类别：
      面上项目
    • 资助金额：
      80.0万元
    • 批准年份：
      2013
    • 负责人：
      徐文方
    • 依托单位：
      山东大学
    脯甘类肽特异性IV型胶原酶抑制剂的设计、合成与抗癌活性研究
    • 批准号：
      30772654
    • 项目类别：
      面上项目
    • 资助金额：
      32.0万元
    • 批准年份：
      2007
    • 负责人：
      徐文方
    • 依托单位：
      山东大学
    基于肿瘤细胞标记物MMP-2/CD13为靶标的抗癌先导结构的发现
    • 批准号：
      90713041
    • 项目类别：
      重大研究计划
    • 资助金额：
      50.0万元
    • 批准年份：
      2007
    • 负责人：
      徐文方
    • 依托单位：
      山东大学
    小分子类肽神经氨酸酶抑制剂的设计、合成与抗流感病毒研究
    • 批准号：
      30672541
    • 项目类别：
      面上项目
    • 资助金额：
      30.0万元
    • 批准年份：
      2006
    • 负责人：
      徐文方
    • 依托单位：
      山东大学
    国内基金
    海外基金