OAS2在银屑病发生发展及转归中的作用及机制研究

批准号：

82073426

项目类别：

面上项目

资助金额：

57.0 万元

负责人：

郑敏

依托单位：

浙江大学

学科分类：

皮肤免疫性疾病

结题年份：

2024

批准年份：

2020

项目状态：

已结题

项目参与者：

郑敏

关键词：

角质形成细胞银屑病 OAS2

项目摘要

结项摘要

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中文摘要

银屑病是一种表现为红斑鳞屑的慢性复发性皮肤炎症性疾病，至今尚无根治的方法。2’-5’寡聚腺苷酸合成酶2（OAS2）是机体天然免疫中重要的抗病毒蛋白。既往有表观基因组和转录组数据发现OAS2 银屑病中高表达。蛋白水平的OAS2 在角质形成细胞中的表达，以及在银屑病中发挥的作用尚无文献报道。我们在前期已发现银屑病患者皮损和血清中OAS2蛋白水平高表达的基础上，提出由干扰素诱导产生的OAS2可能参与银屑病有关的皮肤炎症，OAS2有可能为银屑病诊断的新标志物，可以作为银屑病病情变化的检测指标，是银屑病治疗的新靶点。因此，我们拟通过研究银屑病、湿疹患者与健康人皮肤及血清，构建OAS2转基因小鼠模型和基因敲除小鼠模型，明确OAS2在表皮角质形成细胞生物学功能中的作用和其靶标，确立OAS2在银屑病发生发展和转归中的作用。

英文摘要

Psoriasis is a chronic recurrent inflammatory skin disease, characterized by erythema scales. There is no cure for psoriasis still now. The 2'-5' oligoadenylate synthetase is an important antiviral protein associated with innate immunity. Previous epigenomics and transcriptomic data revealed the high expression of OAS2 in psoriasis. The expression of protein levels of OAS2 and its role in psoriasis has not been reported in the literature. Based on our previous findings of high expression of OAS2 protein in serum and the epidermis of psoriatic lesional skin, we hypothesized that OAS2 induced by interferon may be involved in psoriasis-related skin inflammation, and OAS2 may be a new marker for the diagnosis and treatment of psoriasis. and also can be used as indicators for detecting changes in psoriasis. Then, by investigating the serum and skin specimens from patients with psoriasis, eczema, and healthy people, and constructing a transgenic mouse model and a knockout mouse model of OAS2 ,we intend to clarify the role of OAS2 in the biological function of keratinocytes and elucidate the role of OAS2 in the pathogenesis of psoriasis.

银屑病是一种慢性复发性皮肤炎症性疾病，其临床特征为反复发作的红斑鳞屑，至今尚无根治方法。本课题聚焦于机体天然免疫中的关键抗病毒蛋白OAS家族（OAS1、OAS2、OAS3），探讨其在银屑病发病机制中的作用。基于前期研究发现，OAS2在银屑病患者皮损及血清中显著高表达，我们提出OAS家族可能通过干扰素诱导的信号通路参与银屑病相关炎症，并作为潜在的诊断标志物及治疗靶点。. 研究结果表明，与健康对照相比，OAS2和OAS3在银屑病患者皮损及血清中显著高表达，而OAS1仅在皮损中表达升高，血清中无明显变化。免疫荧光和ELISA检测显示，OAS家族蛋白主要定位于表皮角质形成细胞，并在朗格汉斯细胞和T细胞中高表达。通过流式细胞术进一步发现，银屑病患者真皮的免疫细胞中亦存在OAS家族蛋白表达的显著上调，提示其可能通过调控免疫细胞功能参与疾病进展。在体外实验中，I型干扰素（IFN-α和IFN-β）显著上调正常人角质形成细胞中OAS1、OAS2和OAS3的表达，而JAK抑制剂（如托法替尼）能够剂量依赖性地抑制这一效应。. 通过RNA干扰技术，分别构建了OAS1、OAS2和OAS3敲低的角质形成细胞模型。结果显示，敲低OAS家族蛋白可显著抑制JAK1和STAT1的磷酸化，降低与I型干扰素相关的下游基因表达，并通过抑制细胞周期蛋白Cyclin B1和Cdk1/Cdk2以及上调p21的水平，阻滞细胞周期并显著抑制角质形成细胞的增殖。此外，RNA测序结果表明，OAS2敲低后，角质形成细胞中病毒防御反应、I型干扰素信号通路和有丝分裂相关基因的表达水平均显著降低，进一步验证了其对银屑病发病机制的作用。.在COVID-19大流行期间，项目组对209例银屑病患者进行了前瞻性研究。结果显示，生物制剂（如依奇珠单抗、司库奇尤单抗、阿达木单抗等）可降低患者血清中OAS2和OAS3的水平，显著减轻疾病加重风险，尤其在使用IL-17A抑制剂的患者中保护作用更为显著。这一研究为银屑病患者在病毒感染期间的治疗策略提供了新见解。. 本研究揭示了OAS家族在银屑病发病中的重要作用及其与干扰素信号通路的联系，为开发基于OAS靶点的新型治疗策略提供了科学依据，同时为生物标志物的临床应用奠定了基础。