血管内皮生长因子受体拮抗剂治疗银屑病的实验研究

银屑病的治疗策略已由传统的非特异性免疫抑制疗法向银屑病发病相关的特异性靶点抑制疗法过渡。我们的研究发现，银屑病表皮角质形成细胞表达血管内皮生长因子受体(VEGFRs,包括VEGFR-1， VEGFR-2和VEGFR-3)显著增加，是与银屑病发病密切相关的新靶点。因此，通过目前国际通行的异种移植的方法，将少量人银屑病皮损区皮损移植到重症联合免疫缺陷(SCID)小鼠背部，形成SCID-人银屑病皮损嵌合体，复制出银屑病疾病模型，探讨VEGFRs拮抗剂(包括抗VEGFRs抗体和可溶性sVEGFRs)对银屑病皮损形态学、银屑病皮损中T细胞分布﹑免疫表型和功能的改变、真皮中微血管的影响﹑VEGF及NRPs的亚型表达与银屑病皮损的相关性、VEGFRs拮抗剂对银屑病皮损中表皮细胞的增殖﹑迁移﹑粘附和凋亡的影响。VEGFR-2抗体部分阻断VEGF诱导的角质形成细胞增殖和迁移；VEGFR-2抗体能够促进角质形成细胞的黏附作用；VEGF通过VEGFR-2和ERK抑制角质形成细胞株HaCaT细胞的粘附；UVB 上调角质细胞中VEGFR-2的表达， UVB可促进VEGFR-2的磷酸化。以咪喹莫特诱导的小鼠模型为银屑病模型，发现VEGFR-2抗体能显著降低咪喹莫特诱导的小鼠银屑病的PASI值，特别是减轻小鼠毛囊间表皮的厚度、降低鳞屑的厚度发挥关键性的作用。同时，我们发现VEGFR-2在毛乳头细胞中亦有表达，VEGF通过VEGFR-2促进毛乳头细胞的增殖；VEGF增加毛乳头细胞VEGFR-2基因的表达。Involucrin 在银屑病皮损中的表达，Erk抑制剂与Gsk抑制剂对银屑病involucrin表达的影响。VEGFR-2在毛囊外根鞘细胞中的表达，VEGF促进外根鞘细胞VEGFR-2的表达。通过以上这些体内外的研究，深入探讨运用血管内皮生长因子及受体特异性拮抗剂治疗银屑病的机制。