Aufklärung des Mechanismus und der physiologischen/pathophysiologischen Bedeutung des Arylhydrocarbonrezeptor/JunD - Signalweges in der Leber.

芳烃受体（AhR）是一种具有生物毒性的环境因子。二恶英和二恶英类多氯联苯是有害的，但也涉及到生理过程。通过ARNT（芳香烃受体核转运蛋白）诱导二聚体产生的AhR活性可诱导一种I相和II相酶。由于AhR肿瘤在Leber神经节中的促发作用，因此，在Mäusen转基因动物身上发现了一种异常敏感的Nagerstämmen。Dennoch的研究重点是分子机制，但并不明确，而且它也没有将AhR的促肿瘤作用和1期酶诱导作用结合起来的机制。从本质上讲，在Rattenleber的Ovalzellen中的AhR激活是AP-1-transkriptionsfaktors JunD führt的激活，是原始细胞周期A的transkriptionelle激活。Wahrscheinlich verläuft dieser Signalweg unabhängig von ARNT.在体外和体内试验中，研究信号线是否存在韦尔登。韦尔登的碎片化问题：这是一种什么样的机制？那么细胞周期蛋白A的基因韦尔登通过诱导产生什么样的变化呢？这个基因是在什么样的启动/促销模式中使用的？Treten in vivo zelltyp-speciziophe Unterschede zwischen Hepatozyten und Ovalzellen auf，d.h. AhR-配体是否能刺激卵母细胞增殖？我们要关注的是那些具有抗肿瘤作用的分子机制的工作者。Darüberhinaus sollen die Versuche Aufschluss über eine mögliche Rolle des AhRs in der Proliferation von Ovalzellen liefern.

Der Arylhydrocarbon Rezeptor (AhR) stellt einen Transkriptionsfaktor dar, der toxische Wirkungen einiger Umweltgifte wie z.B. Dioxine und dioxinartige PCBs vermittelt, aber auch in physiologische Prozesse involviert ist. Aktivierung des AhR führt nach Dimerisierung mit ARNT (aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator) zur Induktion einiger Phase I und II Enzyme. Studien an unterschiedlich sensitiven Nagerstämmen sowie an transgenen Mäusen deuten stark darauf hin, dass der AhR hier tumorpromovierend in der Leber wirkt. Dennoch sind die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen nicht aufgeklärt, und es konnte bislang kein mechanistischer Zusammenhang zwischen der AhR-vermittelten Tumorpromotion und der Induktion von Phase 1-Enzymen hergestellt werden. Aus eigenen Arbeiten ist bekannt, dass Aktivierung des AhRs in Ovalzellen der Rattenleber zu einer Aktivierung des AP-1-Transkriptionsfaktors JunD führt, was eine transkriptionelle Aktivierung des Protoonkogens Cyclin A zur Folge hat. Wahrscheinlich verläuft dieser Signalweg unabhängig von ARNT. Im vorliegenden Projekt soll mittels in vitro- und in vivo-Untersuchungen dieser Signalweg weiter untersucht werden. Folgende Fragestellungen sollen bearbeitet werden: Was ist der Mechanismus der JunD-Induktion? Welche anderen Gene werden neben Cyclin A durch JunD induziert? Welche dieser Gene werden im Initiations/Promotionsmodell in der Maus exprimiert? Treten in vivo zelltyp-spezifische Unterschiede zwischen Hepatozyten und Ovalzellen auf, d.h. können AhR-Liganden die Proliferation von Ovalzellen stimulieren? Wir erwarten von den geplanten Arbeiten wichtige Erkenntnisse zum molekularen Mechanismus der AhR-abhängigen Tumorpromotion. Darüberhinaus sollen die Versuche Aufschluss über eine mögliche Rolle des AhRs in der Proliferation von Ovalzellen liefern.