Einfluss der T-Zell-Rezeptor-Diversität auf die Manifestation von T-Zell-Lymphomen/Leukämien im Mausmodel

在最近的几年里，我们开始了一项新的针对分娩期HIV-1感染的遗传疗法。在此韦尔登患者通过抗病毒药物进行遗传学治疗，自体T-Zellen感染。一项I/II期研究，10例患者接受了韦尔登。在Mausmodellen中的Sicherheitsuntersuchungen模型中，我们可以看到，γ逆转录病毒Vektoren，在Stammzellen exclusieren中，在Emphängertieren T-Zell-Leukämien/Lymphome hervorrufen中，有一种高潜能的T-Zell-Onkogen。T-Zellen没有改变他的生活方式。首先，我们将T-Zell-Rezeptor（TCR）-transgenen OT-I Mäusen的淋巴细胞转化为肿瘤细胞，然后将肿瘤细胞外基质转化为T-Zell-Leukämien/Lymphome。Andere Autoren haben kürzlich ebenfalls eine erhöhte Transformierbarkeit von T-Phosphozyten in vertebraledenen TCR transgenen Mäusen gefunden. Eine solche erhöhte magnisierungstendenz monoklonaler T-Zellen könnnte für die adoptive Immunotherapie mit antigenspecifischen T-Zellen，insbesondere für die Immunogentherapie mit rekombinantem TCR，ein Sicherheitsrisiko darstellen.此外，我们还将这些行为也纳入到机制中，即在多个T-Zell人群中T-Zell淋巴瘤/白血病的发展。在这一点上，机械师们必须提高韦尔登。她在Abhängigkeit von der TCR-Diversität untersucht韦尔登中解决了正常和恶性T-Zellen的人口动态问题。因此，分子机制，T-Zellen控制和解决方案，以及TCR-monoklonalen人口增长，都将成为韦尔登。

In den vergangenen Jahren wurde eine neue Gentherapie der HIV-1 Infektion in unserem Labor entwickelt. Hierbei werden dem Patienten genetisch durch ein antivirales Gen geschützte, autologe T-Zellen infundiert. Eine Phase I/II Studie mit 10 Patienten konnte bereits abgeschlossen werden. Im Rahmen von begleitenden Sicherheitsuntersuchungen in Mausmodellen konnten wir zeigen, dass gammaretrovirale Vektoren, die ein hochpotentes T-Zell-Onkogen in Stammzellen exprimieren, in Empfängertieren T-Zell-Leukämien/Lymphome hervorrufen. Die gleichen Vektoren vermochten jedoch reife T-Zellen nicht zu transformieren. Erstaunlicherweise entwickelten jedoch Spenderlymphozyten von T-Zell-Rezeptor (TCR)-transgenen OT-I Mäusen, die mit den gleichen, Onkogen-exprimierenden Vektoren transduziert wurden, rasch reifzellige T-Zell-Leukämien/Lymphome. Andere Autoren haben kürzlich ebenfalls eine erhöhte Transformierbarkeit von T-Lymphozyten in verschiedenen TCRtransgenen Mäusen gefunden. Eine solche erhöhte Malignisierungstendenz monoklonaler T-Zellen könnte für die adoptive Immuntherapie mit antigenspezifischen T-Zellen, insbesondere für die Immunogentherapie mit rekombinantem TCR, ein Sicherheitsrisiko darstellen. Darüber hinaus weist diese Beobachtung auch auf Mechanismen hin, die die Entwicklung von T-Zell-Lymphomen/Leukämien in polyklonalen T-Zellpopulationen kontrollieren. In diesem Antrag sollen diese Mechanismen aufgeklärt werden. Hierbei soll einerseits die Populationsdynamik von normalen und malignen T-Zellen in Abhängigkeit von der TCR-Diversität untersucht werden. Anderseits sollen die molekularen Mechanismen, die die Malignisierung von T-Zellen kontrollieren und solche, die sie in TCR-monoklonalen Populationen fördern, aufgeklärt werden.