Mechanisms of the neuroprotective activity of the E3 ubiquitin ligase parkin

Parkinson-Erkrankung的发病机制是已知的，但通过对Parkinson-Erkrankung家族成员的鉴定，可以发现Parkinson-Erkrankung基因（PARK 2）的突变，即E3-泛素连接酶的突变，导致了常染色体上的Parkinson-Erkrankung突变。E3-Ubiqultin-Ligasen markierenhäufig Proteine für den proteasomalen Abbau.这是一个很好的说明，因为帕金的底物降解和帕金致病因子突变对神经毒性蛋白的激活有重要作用。这种Konzept是一种非常重要的概念，它可以帮助我们在Frage zu stellen中实现目标。新的开始是，帕金蛋白酶--一种普遍存在的催化剂，可以使大量的蛋白酶产生影响。我们的工作人员告诉我们，帕金有一个很大的压力轮。它通过对神经元和神经元的压力调节和压力诱导来进行跨膜调节。在这个研究计划中，我们将在1号公园的功能中使用这个新的工具。Signalwege zu identifizieren，die die die neuroprotektive Aktivität von Parkinmedieren，insbesondere hinsichtlich der Aufrechterhaltung der Atrialen Integrität，2. Substratevon Parkin zu finden，die spezifisch unter zellulären Stressbedingungen ubiquityliert韦尔登und 3.帕金的艺术使人无处不在。这些碎片韦尔登包括协同研究、直接研究、质谱分析、生物学和生物化学分析。Im Unterschied zubisherigen Analysen führen wir unsere Untersuchungen auch unter zellulären Stressbedingungendurch，für die wir eine Aktivität von Parkin bereits doesnentiert haben.

Zur Ätiopathogenese der Parkinson-Erkrankung ist wenig bekannt, daher war die Identifikation vonmonogenen familiären Formen dieser Erkrankung ein grosser Fortschritt für die Grundlagenforschung.Mutationen im Parkin-Gen (PARK2), das für eine E3-Ubiquitin-Ligase kodiert, sind verantwortlich fürdie Mehrzahl aller autosomal rezessiven Parkinson-Erkrankungen. E3-Ubiqultin-Ligasen markierenhäufig Proteine für den proteasomalen Abbau. Es wurde daher spekuliert, dass Parkin dieDegradierung spezifischer Substrate vermittelt und ein Funktionsverlust von Parkin infolge pathogenerMutationen zur Akkumulation neurotoxischer Proteine führt. Dieses Konzept ist jedoch aufgrundverschiedener inkonsistenter Ergebnisse in Frage zu stellen. Neue Befunde sprechen dafür, dassParkin Proteasom-unabhängige Arten der Ubiquitylierung katalysieren kann, die vielfältige zelluläreProzesse beeinflussen können. Unsere bisherigen Arbeiten zeigen, dass Parkin eine wichtige Rollebei der zellulären Stressantwort spielt. Es wird transkriptionell hochreguliert durch verschiedeneStressbedingungen und verhindert Stress-induzierte mitochondriale Schädigung und neuronalenZelltod. In dem geplanten Forschungsvorhaben werden wir diese neuen Einblicke in die Funktion vonParkin einbringen, um 1. Signalwege zu identifizieren, die die neuroprotektive Aktivität von Parkinmediieren, insbesondere hinsichtlich der Aufrechterhaltung der mitochondrialen Integrität, 2. Substratevon Parkin zu finden, die spezifisch unter zellulären Stressbedingungen ubiquityliert werden und 3. dieArt der von Parkin vermittelten Ubiquitylierung zu untersuchen. Diese Fragestellungen werden ineinem kollaborativen, unvoreingenommen Forschungskonzept adressiert, dasmassenspekrometrische, zellbiologische und biochemische Ansätze umfasst. Im Unterschied zubisherigen Analysen führen wir unsere Untersuchungen auch unter zellulären Stressbedingungendurch, für die wir eine Aktivität von Parkin bereits dokumentiert haben.