Hemmung der Hypoxie-induzierbarer-Faktor-1 (HIF-1) abhängigen Anpassung des Epithels an Hypoxie in der Sepsis durch Cytokine

缺氧诱导因子-1（HIF-1）与脓毒症患者血浆中细胞因子的相互作用可导致缺氧韦尔登。HIF-1转录因子调节基因表达DNA的特异性结合，从而使细胞缺氧传递成为一种中心作用。在体外实验中，肝细胞和肠细胞韦尔登的DNA结合活性在缺氧中与HIF-1有关。在正常氧合条件下，细胞因子干扰素-γ（IFN-n）和肿瘤坏死因子（TNF）可促进HIF-1的DNA结合。这种细胞因子可以提高缺氧组织中HIF-1表达的DNA结合活性。Deshalb sollen in diesem Vorhaben folgende Hypothesen untersucht韦尔登：-在败血症kommt es zu einer erhöhten DNA-Bindungsaktivität des HIF-1。- 缺氧适应性是一个重要的因素。- IFN-γ和TNF可诱导HIF-1基因表达，这是CBP/p300对低氧诱导的启动子阻断的作用。

(Wortlaut des Antrages)Es soll die Interaktion zwischen dem physiologischerweise vorhandenen Hypoxie-induzierbarer-Faktor-1 (HIF-1) und der in der Sepsis freigesetzten Cytokine im Hinblick auf die Anpassung an Hypoxie untersucht werden. Der Transkriptionsfaktor HIF-1 reguliert über die spezifische Bindung an DNA die Expression von Genen, die für die zelluläre Hypoxieanpassung eine zentrale Rolle spielen. In vitro konnte in Hepatozyten und Enterozyten gezeigt werden, dass in der Hypoxie die DNA-Bindungsaktivität von HIF-1 erhöht ist. Unter normaler Oxygenierung führen die Cytokine Interferon-gamma (IFN-n) und Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) ebenfalls zu einer erhöhten DNA-Bindungsaktivität des HIF-1. Überraschenderweise hemmen diese Cytokine trotz erhöhter DNA-Bindungsaktivität die Expression eines HIF-1 abhängigen Luciferase Reporter Gens in der Hypoxie. Deshalb sollen in diesem Vorhaben folgende Hypothesen untersucht werden: - In der Sepsis kommt es zu einer erhöhten DNA-Bindungsaktivität des HIF-1. - In proinfammatorischem Milieu ist die zelluläre Hypoxieadaptation beeinträchtigt. - IFN-gamma und TNF unterdrücken die HIF-1 induzierte Genexpression, indem sie die Verfügbarkeit von CBP/p300 für hypoxieinduzierbare Promotoren blockieren.