Molecular mechanisms of the inactivation of the p53-ubiquitin-ligase Mdm2 after irradiation

在一个DNA的Schädigung，z.B.通过对Zellen进行荧光照射，可将肿瘤抑制蛋白p53激活，从而使其具有更好的生物学特性。Diese Mengenzunahme und Aktivierung des p53 Proteins führt zum Zellzyklusarrest oder zum programmierten Zelltod（Apotose）. p53的半衰期是通过调节癌蛋白Mdm 2而产生的，这是p53特异性的泛素连接酶，这是p53降解的第一步。在用紫外线（UVB或UVC）照射后，Mdm 2的表达被吸收到Nachweisbruze和离子束中，从而导致Mdm 2的后修饰。Ich werde die Arbeitshypothes verfolgen，davidiese Veränderungen an Mdm2 zur Stabilisierung von p53 führen.我首先要做的是鉴别出Ursachen的分子，然后将Mdm 2的Schicksal进行检测。Zunächst werde ich klären ob die Depletion an Mdm 2 auf eine Inhibition der transskription or auf eine reduzierte Stabilität der Mdm 2 mRNA zurückzuführen ist. Danach werde ich den zellulären Faktor，welcher für die Depletion verantwortlich ist，identifizieren und seine Regulation untersuchen. Entsprechend will ich zellulären Faktoren definieren，die für die post-approximationellen Modifikationen von Mdm 2 nach ionisierender Strahlung verantwortlich sind.这是一个Zielstrukturen，我将把来自DNA沙登的信号传递给Mdm 2。

Nach einer Schädigung der DNA, z.B. durch Bestrahlung der Zellen mit kurzwelligem Licht, akkumuliert das Tumosuppressorprotein p53 aufgrund einer Verlängerung seiner Halbwertzeit. Diese Mengenzunahme und Aktivierung des p53 Proteins führt zum Zellzyklusarrest oder zum programmierten Zelltod (Apotose). Die Halbwertzeit von p53 wird durch das Onkoprotein Mdm2 reguliert, das als spezifische Ubiquitin-Ligase für p53 einen der ersten Schritte zur Degradation von p53 vermittelt. Nach Bestrahlung mit kurzwelligem Licht (UVB oder UVC) sinkt die Expression von Mdm2 unter die Nachweisgrenze und ionisierende Strahlung führt zu post-translationellen Modifikationen von Mdm2. Ich werde die Arbeitshypothese verfolgen, daß diese Veränderungen an Mdm2 zur Stabilisierung von p53 führen. Mein erstes Ziel wird die Identifikation der molekularen Ursachen sein, die das Schicksal von Mdm2 nach Bestrahlung bestimmen. Zunächst werde ich klären ob die Depletion an Mdm2 auf eine Inhibition der Transkription oder auf eine reduzierte Stabilität der Mdm2 mRNA zurückzuführen ist. Danach werde ich den zellulären Faktor, welcher für die Depletion verantwortlich ist, identifizieren und seine Regulation untersuchen. Entsprechend will ich die zellulären Faktoren definieren, die für die post-translationellen Modifikationen von Mdm2 nach ionisierender Strahlung verantwortlich sind. Mit diesen Zielstrukturen anhand will ich den Signaltransduktionsweg vom DNA Schaden zu Mdm2 aufklären.