Role of the central conserved domain of the Mdm2 protein for degradation of the tumour suppressor protein p53

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Das Mdm2 Protein vermittelt als E3 Ubiquitin-Ligase die Degradation des p53 Tumorsuppressorproteins. Neben der Ubiquitinligaseaktivität ist eine weitere Funktion des Mdm2 Proteins für die Degradation des p53 Proteins zwingend erforderlich. Diese Funktion ist in der zentralen Domäne des Mdm2 Proteins (aa 240-262) lokalisiert und über Phosphorylierung reguliert. Verlust dieser Funktion führt zur Akkumulation von ubiquityliertem p53 Protein. Der vorliegende Antrag hat zum Ziel die Funktion dieses Bereichs des Mdm2 Proteins zu charakterisieren. Eine Beteiligung am cytoplasmatischen Export ist auszuschließen und eine enzymatische Aktivität wenig wahrscheinlich. Es ist vielmehr anzunehmen, dass dieser Bereich phosphorylierungsabhängig mit anderen Proteinen wechselwirkt. Mögliche Kandidaten wären das Proteasom oder die hHR23A/B Proteine, welche eine entscheidende Rolle bei der Degradation von ubiquityliertem p53 Protein spielen. Durch Anwendung verschiedener molekularbiologischer und biochemischer Methoden soll untersucht werden mit welchen zellulären Faktoren der zentrale Bereich des Mdm2 Proteins assoziiert und so die Degradation von ubiquityliertem p53 Protein vermittelt.