Modulation der myokardialen Calcium-Homöostase als neuer Ansatz zur Therapie der Herzinsuffizienz - Evaluierung des therapeutischen Potentials anhand genetischer Modelle

在心肌钙缺乏的情况下，降低肌浆细胞钙泵（SERCA）的活性，是通过抑制负性调节因子磷蛋白（PL）来实现的。Da derzeit keine Pharmaka mit adäquatem PL-suppressivem oder SERCA-induzierendem Potential verfügbar sind，sind genetische Model zur Evaluierung PL/SERCA-gerichteter Therapiestrategien von größtem Interesse.本研究小组已经实现了一种反义RNA介导的内皮素-1诱导的心肌细胞PL抑制作用。Jetzige Projektziele：1. Weiterentwicklung der bereits verfügbaren induzierbaren Vektoren für eine“Induction-by-Dosease”Gentherapie in vivo，bei der die Transgene durch eine krankheitassassoziierte biochemische aktiviert韦尔登.汽车工业的发展也需要韦尔登。2. Die strukturelle und funktionelle Stabilität der verfügbaren und neu zu entwickelnder AAV basierter Vektoren soll verglichen und 3. PL-反义+SERCA-Überexpression的组合可有效分析韦尔登。该公司提供治疗潜力的信息，并通过一项新的治疗原则，即：因此，在临床治疗计划中也需要韦尔登评价。

Bei schwerer Herzinsuffizienz ist der myokardiale Ca2+-Zyklus attenuiert, wozu eine reduzierte Aktivität der sarkoplasmatischen Ca2+-Pumpe (SERCA) beiträgt, die unter Kontrolle des negativen Regulators Phospholamban (PL) steht. Da derzeit keine Pharmaka mit adäquatem PL-suppressivem oder SERCA-induzierendem Potential verfügbar sind, sind genetische Modelle zur Evaluierung PL/SERCA-gerichteter Therapiestrategien von größtem Interesse. Die Arbeitsgruppe hat eine antisense-RNA Strategie zur PL-Suppression in Cardiomyocyten erfolgreich mit Hilfe Endothelin-1-induzierbarer Vektoren realisiert. Jetzige Projektziele: 1. Weiterentwicklung der bereits verfügbaren induzierbaren Vektoren für eine "Induction-by-Dosease" Gentherapie in vivo, bei der die Transgene durch eine krankheitsassoziierte biochemische Anomalie aktiviert werden. Die Induzierbarkeit der Vektoren soll weiter verbessert werden. 2. Die strukturelle und funktionelle Stabilität der verfügbaren und neu zu entwickelnder AAVbasierter Vektoren soll verglichen und 3. die Kombination von PL-antisense+SERCA-Überexpression zur Effizienzsteigerung analysiert werden. Die AG erwartet wichtige Informationen zum therapeutischen Potential und zur Realisierbarkeit einer Ca2+-Homöostase-Modulation bei Herzinsuffizienz eines grundsätzlich neuen Therapieprinzips, das u.E. sowohl in Form gentherapeutischer (beantragtes Projekt) als auch pharmakologischer Ansätze evaluiert werden sollte.