Strukturelle und funktionale Charakterisierung einer neuen Splice Variante des latenten transforming growth factor beta bindenden Proteins LTBP4

从细胞家族的角度来看，这是一种新的转变方式，但不同的是，它们的来源也不同。转化生长因子是一种高分子的蛋白质复合体，它是一种新的蛋白质结合蛋白LTBP和Zelle sezerniert。目前已有1-4个标准的LTBP(1-4)可供选择，但也不适用于外部矩阵的监管。麻省理工学院的主要研究方向是：1.从根本上说，这是一种新的、更广泛的研究。他说：“我不知道这是怎么回事，但我不知道这是怎么回事。我不知道这是怎么回事，但我不知道这是什么原因。LTBP4剪接变异体的KLonierung der gesamt-cDNAs der einzelnen LTBP4 Splice-Varianten，2)Berück sichtigung der Perück Sichtitigung der Perück P4-ECRC Promotorele下的信号转导2)LTBP4-ECRC的肿瘤抑制功能，3)LTBP4表达在胚胎和成年后的表达，4)Isolierung und Charakterisierung der LTbp4-ECRC Promotorele.

Der transformierende Wachstumsfaktor TGF-ß gehört zu einer Cytokin-Familie, deren Mitglieder Wachstums- und Differenzierungsprozesse in einer Vielzahl von Zellen und Geweben steuern. TGF-ß wird als hochmolekularer Proteinkomplex, bestehend aus dem latenzassoziierten Protein LAP und dem latenten TGFß bindenden Protein LTBP von der Zelle sezerniert. Für die vier bisher bekannten LTBPs (1-4) konnte gezeigt werden, dass sie sowohl bei der TGFß Signaltranduktion als auch in der Regulation der extrazellulären Matrix eine wichtige Rolle spielen. Mit Hilfe einer Genfallenstrategie zur Identifizierung von Genen, die während der Mausentwicklung transient exprimiert werden, haben wir aus einem größeren Screening einen ES-Zellklon isoliert, der eine Genfallenintegration in einer neuen, alternativen Splicevariante des LTBP4 Gens enthält. Die daraus resultierenden homozygoten Mäuse entwickelten einen komplexen Krankheitsphänotyp, der ein ausgeprägtes Lungenemphysem, eine Kardiomyopathie und ein kolorektales Adenomkarzinom umfaßt. Im vorliegenden Antrag soll dieses Krankheitsmodell auf molekularer, biochemischer und physiologischer Ebene charakterisiert werden. Die hierfür geplanten Untersuchungen lassen sich wie folgt zusammenfassen: 1) Klonierung der Gesamt-cDNAs der einzelnen LTBP4 Splice-Varianten, 2) Untersuchung der TGF-ß Signaltransduktion unter besonderer Berücksichtigung der putativen Tumorsupressorfunktion von LTBP4-ECRC, 3) Bestimmung der LTBP4Expressionsmuster in Embryos und adulten Mäusen auf transkriptioneller und posttranskriptioneller Ebene, 4) Isolierung und Charakterisierung der LTBP4-ECRC Promotorelemente.