V2-Vasopressin-Rezeptor-defiziente Mäuse als pathophysiologisches und therapeutisches Modell

G-蛋白质结构突变（GPCR）导致一种恶性肿瘤，即内分泌功能、致盲和肿瘤。对于这些病人来说，这是一个非常好的治疗方法。Die häufigste molekulare Ursache für solche Erkrankungen ist der Funktionsverlust eines GPCR.例如，Erkrankungen的这一群人建立了一个转基因Mauslinie，在V2-加压素受体（V2-R）转基因中建立了一个终止密码子。V2-R的功能与X染色体异常导致尿崩症（NDI）一样，是一种常见的临床表现。这是一个新的治疗原则，即基因组学、翻译和蛋白质的作用，以及韦尔登。因此，通过特定的RNA/DNA-杂交-寡核苷酸的重组，基因组学可以得到更好的结果。氨基糖苷类药物通过终止密码子产生非义密码子，因此通过无义密码子破坏mRNA的功能使其韦尔登。这些治疗相关的现象将在体外和体内模型中进行韦尔登。在一个用于增强多个受体的受体功能的蛋白质溶液中，含有一个完整的韦尔登片段。腺病毒基因转移也可通过V2-R片段转基因小鼠的基因重组获得主要功能。因此，通过GPCR中的突变和其他膜蛋白的突变，NDI-Maus模型的这些结果将被韦尔登化。

Mutationsbedingte Veränderungen der Struktur von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR) verursachen eine Vielzahl von Erkrankungen, die endokrine Funktionsstörungen, Blindheit und sogar Tumore einschließen. Für wenige dieser Erkrankungen ist derzeit eine kausale Therapie möglich. Die häufigste molekulare Ursache für solche Erkrankungen ist der Funktionsverlust eines GPCR. Exemplarisch für diese Gruppe von Erkrankungen wurde eine transgene Mauslinie etabliert, die ein vorzeitiges Stopp-Codon in ihrem V2-Vasopressin-Rezeptor (V2-R) trägt. Der Funktionsverlust des V2-R führt zu einem Phänotyp, wie er beim X-chromosomal vererbten renalen Diabetes insipidus (NDI) des Menschen beobachtet wird. An diesem Tiermodell sollen neue Therapieprinzipien, die auf genomischer Ebene, Tranlations- und Proteinebene angreifen, auf ihre Effizienz überprüft werden. So wird auf genomischer Ebene versucht, durch Rekombination mit speziellen RNA/DNA-Hybrid-Oligonukleotiden die Mutation wieder rückgängig zu machen. Aminoglykoside erhöhen die Überleserate von vorzeitigen Stopp-Codons, so dass durch Nonsense-Codons unterbrochene mRNAs zu funktionsfähigen Rezeptoren translatiert werden können. Die therapeutische Relevanz dieses Phänomens wird in diesem Projekt an in vitro und in-vivo Modellen untersucht werden. In einem dritten Ansatz soll auf Proteinebene die Rezeptorfunktion des mutierten Rezeptors mittels eines komplementären V2-R-Fragments wiederhergestellt werden. Die prinzipielle Funktion dieses Ansatzes wird sowohl durch adenoviralen Gentransfer als auch durch Kreuzung mit V2-R-Fragment-transgenen Mäusen überprüft. Es wird erwartet, dass diese Untersuchungen am Modell der NDI-Maus auf andere durch Mutationen in GPCR und weiteren Membranproteinen hervorgerufene Erkrankungen übertragen werden können.