Protein-Protein-Interaktionen des Transkriptionsfaktors C/EBPalpha in der myeloischen Differenzierung und bei Leukämie

急性骨髓白血病可达70%。分子治疗创新的发展是一个巨大的进步。C/EBPalpha的翻译因子的表达有助于Ausdifferenzierung和AML-Zellen的消除。C/EBPalpha的激活作用通过突变或蛋白-蛋白-相互作用与AML 1-ETO融合蛋白质诱导AML，可诱导造血干细胞的分化和C/EBPalpha的抑制作用。通过对C/EBPalpha激活和抑制机制的研究，我们可以了解骨髓分化和新的Ziel蛋白在AML分子治疗中的作用。首先，通过丝氨酸248的磷酸化诱导C/EB α活化，然后通过蛋白质-蛋白质相互作用和颗粒物差异诱导原癌基因c-Jun和转录因子PU.1。根据这一假说，C/EB-α的功能是通过蛋白质-蛋白质-蛋白质相互作用来调节的。我们使用Affytel-und Proteomik-Analysen数据库识别c-JUN、JNK 1和MAX还可与C/EBPalpha结合蛋白质，而C/EBPalpha通过c-JUN不活化，JNK 1和MAX活化。研究的特异性Ziele是C/EBPalpha与c-JUN、MAX和JNK 1相互作用的生物化学和功能增强;特异性ZielA：如何通过AML诱导c-JUN表达以抑制C/EBPalpha？Spezifisches Ziel B：Aufwelche Weise bindet MAX an C/EBPalpha and was bedutet diese Protein-Protein-Interaktion biologisch？Spezifisches Ziel C：Auf welche Weise erhöht JNK1-Signaltransduktion die transkriptionelle Aktivität von C/EBPalpha？

Akute myeloische Leukämie führt nach wie vor zu einer Letalität von 70%. Die Entwicklung innovativer molekularerTherapien ist deshalb von größter Bedeutung. Die ektope Überexpression des Transkriptionsfaktors C/EBPalpha führt zur Ausdifferenzierung und zum Proliferationsarrest von AML-Zellen. Aktivierung von C/EBPalpha induziert granulozytäre Differenzierung in hämatopoetischen Progenitorzellen und Inaktivierung von C/EBPalpha durch Mutation oder Protein-Protein-Interaktionen mit leukämischen Fusionsproteinen wie AML1-ETO führt zu AML. Eine Aufklärung der Mechanismen der Aktivierung und Inaktivierung von C/EBPalpha wird demnach das Verständnis der myeloischen Differenzierung verteifen und neue Zielproteine zur molekularen Theraie der AML identifizieren. Unsere Vorarbeiten zeigen, dass C/EBPalpha durch Ras-induzierte Phosphorylierung an Serin 248 aktiviert wird und dann das Proto-Oncogen c-Jun und den Transkriptionsfaktor PU.1 durch Protein-Protein-Interaktion inaktiviert und granulozytäre Differenzierung induziert. Diese und andere Daten führen zur Hypothese, dass die Funktion von C/EBPalpha entscheidend durch Protein-Protein-Interaktionen reguliert wird. Unsere vorläufigen Daten mittels Affymetrix-- und Proteomik-Analysen identifizierten c-JUN, JNK1 und MAX als weitere an C/EBPalpha bindende Proteine, wobei C/EBPalpha durch c-JUN inaktiviert und JNK1 und MAX aktiviert wird. Die spezifischen Ziele des Forschungsvorhabens sind die biochemische und funktionelle Aufklärung der Interaktion von C/EBPalpha mit c-JUN, MAX und JNK1; Spezifisches Ziel A: Wie führt erhöhte c-JUN-Expression bei AML zu einer Inaktivierung von C/EBPalpha? Spezifisches Ziel B: Auf welche Weise bindet MAX an C/EBPalpha und was bedeutet diese Protein-Protein-Interaktion biologisch? Spezifisches Ziel C: Auf welche Weise erhöht JNK1-Signaltransduktion die transkriptionelle Aktivität von C/EBPalpha?