Funktionelle Analyse der onkogenen microRNAs miR-155 und miR-181b in der PML/RARalpha-assozierten APL

PML/RARα 相关 APL 中致癌 microRNA miR-155 和 miR-181b 的功能分析

• 批准号: 195371616
• 负责人: Professor Dr. Gerhard Behre
• 金额: --
• 依托单位: Klinik für Innere Medizin
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2010-12-31 至 2014-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/195371616?language=en
• 关键词: Funktionelle; Analyse; der; onkogenen; microRNAs

Der Differenzierungsblock bei der akuten promyelozytären Leukämie (APL) wird durch das onkogene Fusionsprotein PML/RARα verursacht. Der Transkriptionsfaktor C/EBPβ ist ein entscheidender Faktor in der ATRA-induzierten Differenzierung von APL-Zellen. Wir konnten bereits in zwei Publikationen im Journal BLOOD dieses Jahr nachweisen, dass microRNAs entscheidend sind für die durch den Transkriptionsfaktor C/EBPalpha induzierte normale Stammzell-Entwicklung und die Leukämie- Entstehung bei Deregulation von C/EBPalpha. Wir konnten weiterhin in unseren vorläufigen Daten miR-155 und miR-181b als zwei durch ATRA negativ regulierte microRNAs bei der APL nachweisen. Wir identifizierten C/EBPβ als ein putatives Ziel von miR-155. Die inverse Expression von C/EBPβ und miR-155/miR-181b nach ATRA Stimulation lässt die Hypothese zu, dass die beiden microRNAs miR-155/miR-181b und der Transkriptionsfaktor C/EBPβ ein regulatives Netzwerk in der ATRA induzierten Differenzierung von APL-Blasten bilden könnten. Mittels Chipanalyse soll die putative Rolle von C/EBPβ als Transkriptionssuppressor von miR-155 und miR-181b untersucht werden. Des Weiteren soll der Einfluss der beiden microRNAs auf die ATRA induzierte Differenzierung von APLBlasten durch ihre Überexpression und Herunterregulation nachgewiesen, sowie die Regulation der microRNAs miR-155 und miR-181b durch PML/RARα untersucht werden. Die Ergebnisse dieses Forschungsvorhabens sollen dazu beitragen, die Regulation und die Funktion von miR-155 und miR-181b zu verstehen und damit zum besseren Verständnis der ATRA-induzierten Differenzierung und der Entstehung von Leukämie zu führen.

急性早幼粒细胞白血病（APL）的差异阻断是通过肿瘤基因融合蛋白PML/RARα表达来实现的。C/EBPβ是ATRA诱导APL-Zellen差异的一个重要因素。近年来，我们在《血液》杂志上发表了两篇文章，指出通过转录因子C/EBPalpha诱导正常的Stammzell-Entwicklung和Leukämie- Entstehung，可以诱导C/EBPalpha的失调。我们通过ATRA阴性调节APL后的microRNAs来检测miR-155和miR-181 b的表达。我们鉴定出C/EBPβ是miR-155的一种蛋白质。ATRA刺激后C/EBPβ和miR-155/miR-181 b的反向表达表明，miR-155/miR-181 b和C/EBPβ转录因子是ATRA诱导APL-Blasten细胞分化的调节因子。本研究通过芯片分析证实了C/EBPβ对miR-155和miR-181 b的转录抑制作用。结论ATRA可通过抑制miR-155和miR-181 b的表达和调节来诱导APLBlasten的差异表达，并通过韦尔登α介导miR-155和miR-181 b的调节。研究结果表明，miR-155和miR-181 b的调节和功能可以通过ATRA诱导的差异和对白血病细胞的研究来确定。