Funktionelle Analyse der onkogenen microRNAs miR-155 und miR-181b in der PML/RARalpha-assozierten APL

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Der Differenzierungsblock bei der akuten promyelozytären Leukämie (APL) wird durch das onkogene Fusionsprotein PML/RARα verursacht. Der Transkriptionsfaktor C/EBPβ ist ein entscheidender Faktor in der ATRA-induzierten Differenzierung von APL-Zellen. Wir konnten bereits in zwei Publikationen im Journal BLOOD dieses Jahr nachweisen, dass microRNAs entscheidend sind für die durch den Transkriptionsfaktor C/EBPalpha induzierte normale Stammzell-Entwicklung und die Leukämie- Entstehung bei Deregulation von C/EBPalpha. Wir konnten weiterhin in unseren vorläufigen Daten miR-155 und miR-181b als zwei durch ATRA negativ regulierte microRNAs bei der APL nachweisen. Wir identifizierten C/EBPβ als ein putatives Ziel von miR-155. Die inverse Expression von C/EBPβ und miR-155/miR-181b nach ATRA Stimulation lässt die Hypothese zu, dass die beiden microRNAs miR-155/miR-181b und der Transkriptionsfaktor C/EBPβ ein regulatives Netzwerk in der ATRA induzierten Differenzierung von APL-Blasten bilden könnten. Mittels Chipanalyse soll die putative Rolle von C/EBPβ als Transkriptionssuppressor von miR-155 und miR-181b untersucht werden. Des Weiteren soll der Einfluss der beiden microRNAs auf die ATRA induzierte Differenzierung von APLBlasten durch ihre Überexpression und Herunterregulation nachgewiesen, sowie die Regulation der microRNAs miR-155 und miR-181b durch PML/RARα untersucht werden. Die Ergebnisse dieses Forschungsvorhabens sollen dazu beitragen, die Regulation und die Funktion von miR-155 und miR-181b zu verstehen und damit zum besseren Verständnis der ATRA-induzierten Differenzierung und der Entstehung von Leukämie zu führen.