Immunregulatorische Wirkung von Hitzeschockprotein 60 auf Adipozyten: Rolle in chronischer, diabetes-assoziierter Entzündung

在自然免疫学研究中，从妊娠早期的Zellen freigesetztes中发现，自身Hsp 60与1型糖尿病的胰岛炎有相似的关系。由于韦尔登调节因子的作用，天然免疫因子在慢性糖尿病相关疾病中表现出明显的差异。在此过程中，Hsp 60与脂肪酶及其受体之间的相互作用并不明显。我们首先通过小鼠3 T3-L1品系，确定了Hsp 60在脂肪代谢中的作用。通过对3 T3-L1脂肪酶与Hsp 60-表位的结合以及Hsp 60-诱导的细胞介导的信号传导特性的研究，发现了Hsp 60-诱导的细胞介导的信号传导特性韦尔登。通过对非肥胖型糖尿病（NOD）小鼠原发性肥胖时HSP 60调节因子的分析，Zt.我是最好的1型糖尿病患者。因此，韦尔登在分子水平和细胞水平上进行了研究，确定了Hsp 60-Rezeptorstrukturen与NOD脂肪酶的结合及其相关的Hsp 60-表位，并研究了促炎性Hsp 60- Signalkaskade的特性。Die durch diese Analysen gewonnenen Erkenntnisse sollen zur Identifizierung von Ansatzpunkten für Interventionsstrategien führen，die zum Ziel haben，über die Modulation der proinflammatorischen Adipozyten-Aktivitäten der Induktion einer betazellgerichteten Immunreactionentgegenzuelken.

Untersuchungen an natürlichen Immunzellen belegen, dass aus gestressten Zellen freigesetztes, autologes Hitzeschockprotein 60 (Hsp60) eine wichtige Bedeutung bei Entzündungsvorgängen wie der Insulitis beim Typ 1 Diabetes einnimmt. Derzeit werden die regulatorischen Funktionen von Adipozyten, die denen natürlicher Immunzellen vergleichbar sind, in chronischen, diabetes-assoziierten Entzündungen diskutiert. Bislang gab es keine Erkenntnisse zu einer Interaktion von Hsp60 mit Adipozyten und ihrer Bedeutung in diesen Prozessen. Wir konnten erstmals an der murinen Linie 3T3-L1 zeigen, dass Hsp60 Rezeptorvermittelt die Freisetzung verschiedener Entzündungsmediatoren in Adipozyten induziert. Ferner konnten die für die Bindung an Rezeptorstrukturen auf 3T3-L1 Adipozyten verantwortlichen Hsp60-Epitope identifiziert und die an der Hsp60-induzierten Freisetzung der Entzündungsmediatoren beteiligten Signalwege charakterisiert werden. Aufbauend auf diesen Erkenntnissen sollen in dem hier beantragten Vorhaben erstmals Analysen zur regulatorischen Wirkung von Hsp60 auf primäre Adipozyten der non-obese diabetic (NOD) Maus, dem z. Zt. am besten charakterisierten Typ 1 Diabetes Modell, erfolgen. Hierbei werden Ansätze auf molekularer und zellulärer Ebene verfolgt, die zur Identifizierung von Hsp60-Rezeptorstrukturen auf primären NOD Adipozyten und der bindungsrelevanten Hsp60-Epitope und zur Charakterisierung der an der pro-inflammatorischen Hsp60- Signalkaskade beteiligten Signalproteine führen sollen. Die durch diese Analysen gewonnenen Erkenntnisse sollen zur Identifizierung von Ansatzpunkten für Interventionsstrategien führen, die zum Ziel haben, über die Modulation der proinflammatorischen Adipozyten-Aktivitäten der Induktion einer betazellgerichteten Immunreaktion entgegenzuwirken.