Pathogenese einer familiären dilatativen Kardiomyopathie, die durch eine Mutation im Dihydrolipoamid-Dehydrogenase Gen verursacht wird

扩张性心肌病（DCM）是一种特殊的心肌梗塞形式，它是由韦尔登患者的基因突变引起的。我们对一个4代常染色体显性遗传的DCM家系进行了染色体7q22.3- 31.1kartiert的一个新的染色体位点的基因组学分析。在一个9.73 Mbp长的Kandidatenregion中，有38个基因被定位，所有外显子均通过PCR和DNA测序检测突变。分析一种特殊的突变，包括DCM在家族中的分离和在二氢硫辛酰胺脱氢酶局部失活的预测序。首先，运输、前体酶的处理和突变引起的酶活性不确定。在这个项目中，我们将研究新的DCM突变的病原体。在Annahme中，多信号肽对线粒体功能具有显性负性作用，我们将对其进行分析，Abbau和Verbleib生化和质谱分析。新的DCM突变的病原体最好用转基因的Mausmodell。

Die dilatative Kardiomyopathie (DCM) ist eine spezielle Form der Herzinsuffizienz, deren vererbbare Formen durch Mutationen in unterschiedlichen Genen ausgelöst werden können. In einer 4 Generationen Familie mit autosomal dominant vererbter DCM haben wir über genomweite Kopplungsanalyse einen neuen Krankheitslocus auf Chromosom 7q22.3-31.1 kartiert. In der genetisch eingegrenzten 9,73 Mbp langen Kandidatenregion waren 38 Gene lokalisiert, von denen alle Exone über PCR und DNA-Sequenzierung auf Mutationen überprüft wurden. Die Analyse ergab eine einzige krankheitsverursachende Mutation, die mit der DCM in der Familie segregierte und die in der Presequenz der Dihydrolipoamid-dehydrogenase lokalisiert ist. Erste Untersuchungen zeigten, dass der Transport, die Prozessierung des Pre-Enzyms und die Enzymaktivität durch die Mutation nicht verändert sind. In diesem Projekt wollen wir die Pathogenese dieser neuen DCMMutation untersuchen. Unter der Annahme, dass das mutierte Signalpeptid einen dominant negativen Effekt auf die Mitochondrienfunktion hat, wollen wir dessen Prozessierung, Abbau und Verbleib biochemisch und massenspektrometrisch aufklären. Die Pathogenität der neuen DCM-Mutation wollen wir im transgenen Mausmodell bestätigen.