Identifikation genetischer Defekte bei familiären dilatativen Kardiomyopathien

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Wesentliche molekulare Mechanismen und Grundlagen der Herzfunktion sowie deren Störung bei Herzinsuffizienz sind weiterhin ungeklärt. Epidemiologische Studien zu der idiopathischen dilatativen Kardiomyopathie, einer speziellen Form der Herzinsuffizienz, haben gezeigt, daß 20-35% der Fälle familiär auftreten. Über genetische Kopplungsstudien wurden bislang 16 individuelle DCM Loci chromosomal kartiert, aber erst sechs Krankheitsgene abschließend positionell kloniert. Dies sind vorwiegend Gene des Zytoskeletts und der Kernhülle. Angesichts der starken genetischen Heterogenität der dilatativen Kardiomyopathien erscheint die Rekrutierung weiterer DCM Familien sinnvoll, um alle möglichen Krankheitsgene genetisch zu kartieren und zu klonieren. Ein Katalog aller familiären DCM Gene sollte beantworten, welche zellulären Systeme neben dem Zytoskelett und der Kernhülle bei der Entstehung von dilatativen Kardiomyopthie gestört sein können. Für das beantragte Projekt wurden bereits drei umfangreiche DCM Familien rekrutiert. Weitere familiäre Fälle wurden identifiziert und sollen im Verlauf des Projektes evaluiert werden. Zunächst wird in jeder Familie genetische Kopplung zu bekannten DCM Loci überprüft. Bei Ausschluß folgt eine vollständige Genotypisierung mit Mikrosatelliten-Markern. Im Fall von genetischer Kopplung mit neuen oder noch nicht identifizierten DCM Loci sollen die verantwortlichen Gene positionell kloniert werden (Feinkartierung der Kandidatenregion, kardiale Expressionsanalyse der Gene in der Kandidatenregion, Mutationsanalyse von Kandidatengenen).