Clinical & Immunological Study of Treatment Withdrawal in E-Ag Negative Hepatitis B

慢性B型肝炎病毒（HBV）感染困扰着全世界约4亿人，其中包括150 - 120万人， 美国慢性B型肝炎（CH B）导致肝硬化、肝衰竭和原发性肝癌的早期死亡 (HCC)每年至少100万人。 目前的抗病毒治疗（AVT）可以抑制，但很少治愈 感染，强调需要新的方法。我们在这里提出一个。 在西方，大多数接受AVT的CHB患者都患有“早期抗原阴性（HBeAg-阴性）”疾病， 无效的宿主对变异形式的HBV的免疫应答。目前的标准治疗是终身AVT， 可以预防疾病进展并可能降低HCC风险。然而，无限期的AVT会带来财政负担， 医疗保健系统和患者，提出了安全问题，并带来耐药性风险。 来自希腊33例HBeAg-CHB患者的新数据，得到我们初步研究的支持，表明AVT停药 在≥3.7年（192周）的病毒抑制后，可以安全，受益许多，甚至刺激保护 免疫力在随访期间，18例（55%）获得了持续的病毒和生化反应。其中，13个（39%） 最初的队列）继续通过产生中和表面抗体（DatabAb）来清除HBV。 这个地震 结果表明，在HBeAg阴性的CHB中，AVT停药可能是安全的，可以达到“接近治愈”的效果， 否则将是一种终身的、威胁生命的和无限期治疗的感染。同时，它也打开了一扇新的大门， 了解如何在慢性乙型肝炎中倾斜治疗性宿主免疫反应，我们已经研究过了。 在这项拨款中，我们提议在一个更大的、种族多样化的旧金山弗朗西斯科测试希腊研究的结果 亚洲人是世界上最大的HBV储存库。 同时，我们 将使用对患者肝脏和血液的细胞和分子研究来剖析免疫机制 血清清除与HBV及其抗原的持续存在。翻译科学部分将部分 由基于我们已发表和未发表数据的假设驱动;它还将包含宿主遗传 勘探臂，将寻找证据的签名基因表达模式，既预测结果， 可能指向未知的免疫机制一个关键的目标将是试图区分患者 最有可能或最不可能从治疗退出干预中受益的人。 方法： 一项IRB批准的，2个中心（CPMC和UCSF）的多学科前瞻性临床研究， 80例成人HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者在治疗期间和治疗后的结果、遗传特征和免疫应答 口服AVT，使用系列血液样本和肝活检组织。还将研究30名成人HBeAg阴性对照。 患者结局（预计）31例患者预计发生抗人球蛋白抗体血清转化和清除循环 HBV DNA和抗原;预计有49例患者将继续感染：36例为活动性CHB，13例为静止性CHB。 一个关键 目的是确定哪些HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者可以安全地停止AVT并从中获益。这项研究可能具有重大意义。 治疗、管理和卫生保健成本影响。 1

Chronic infection with hepatitis B virus (HBV) afflicts ~400 million people worldwide, including 1.5-­2 million in  the U.S.A. Chronic hepatitis B (CHB) leads to early death from cirrhosis, liver failure and primary liver cancer  (HCC)  in  at  least  1  million  people  annually.  Current  antiviral  therapies  (AVT)  can  suppress  but  rarely  cure  infection, emphasizing need for fresh approaches. We propose one here.       Most CHB patients receiving AVT in the West have “early antigen negative (HBeAg-­)” disease, caused by a  futile host immune response against a mutated form of HBV. The current standard-­of-­care is lifelong AVT which  can prevent disease advancement and likely lower HCC risk. However, indefinite AVT incurs financial burden to  healthcare systems and patients, raises safety concerns and carries drug resistance risk.       New data from 33 HBeAg–CHB patients in Greece, supported by our pilot study, suggest that AVT withdrawal  after  ≥3.7  years  (192  weeks)  of  viral  suppression  can  be  safe,  benefit  many  and  even  stimulate  protective  immunity. During follow-­up, 18 (55%) achieved sustained viral and biochemical responses. Of these, 13 (39% of  the  original  cohort)  went  on  to  clear  HBV  by  generating  neutralizing  surface  antibody  (HBsAb).  This  seismic  result indicated that in HBeAg-­CHB, AVT withdrawal is likely safe and can effect “close to cure” of what would  otherwise be a lifelong, life-­threatening and indefinitely treated infection. Seminally, it also opens a new door for  understanding how to tilt a curative host immune response in CHB, which we already study.       In this grant, we propose testing the findings of the Greek study in a larger, ethnically diverse San Francisco  population that is naturally enriched for Asians who comprise the world’s greatest HBV reservoir.  In parallel, we  will use cellular and molecular studies on liver and blood from the patients to dissect immunological mechanisms  of seroclearance versus persistence of HBV and its antigens. The translational scientific component will in part  be driven by hypotheses based on our published and unpublished data;; and it will also contain a host genetic  prospecting arm that will seek evidence for signature gene expression patterns that both predict outcome and  could point to unsuspected mechanisms of immunity. A key objective will be to attempt to distinguish patients  who are most or least likely to benefit from the treatment withdrawal intervention.   METHODS:    An  IRB-­approved,  2-­center  (CPMC  &  UCSF)  multidisciplinary  prospective  study  of  clinical  outcomes, genetic profiles and immune responses in 80 adult human patients with HBeAg-­CHB, during and after  oral AVT, using serial blood samples and liver biopsy tissue. 30 adult HBeAg-­ controls will also be studied.  PATIENT  OUTCOMES  (PROJECTED)  31  patients  are  predicted  to  HBsAb  seroconvert  and  clear  circulating  HBV DNA and antigens;; 49 are predicted to remain infected: 36 with active, and 13 with quiescent, CHB.  A key  goal is to determine which HBeAg-­CHB patients can safely stop AVT and benefit. This study could have major  therapeutic, management and health-­care cost implications.        1