Maximizing the delivery and efficacy of miRNA therapeutics through nanocarrier design

项目摘要/摘要： -- 被称为微RNA(MiRNAs)的非编码核糖核酸分子(MiRNAs)最近变得非常重要。 生物信息学监管机构表示，可能会通过信使RNA降解抑制靶基因的表达。 翻译和抑制。由于miRNAs不能调节基因的表达，因此人们对利用这些基因有强烈的兴趣。 分子是阻止疾病进展的重要工具。不幸的是，这些裸露的miRNAs并不太适合临床使用。 研究人员表示，由于细胞稳定性差，血液循环有限，半衰期短，无法进入细胞。因此，研究人员表示。 已经开始尝试将miRNAs基因整合到纳米载体中，以更好地促进他们在体内的研究。同时也取得了一些进展。 虽然还没有取得进展，但仍然没有实质性的改进空间，这一事实证明了这一事实，即只有一个完整的miRNA。 纳米载体已经进入了临床试验阶段。但这表明目前还缺乏一种临床药物的翻译方法，这表明目前还没有一种非常迫切的治疗需求。 机械论研究试图阐明决定miRNA之间潜在相互作用的基本原则。 我们的目标是通过充分利用我们在生物领域独一无二的技术专长来解决这一需求。 纳米颗粒的设计，其中包括使用miRNA纳米载体和靶向纳米颗粒的经验。 系统。更具体地说，我们将进一步阐明MmiRNA和纳米载体的物理和化学特性是如何变化的。 对五项具体研究结果的影响，这些结果与解决与体内基因治疗和miRNA基因传递相关的主要挑战有关。 包括：细胞稳定性和核酸酶抗性、细胞摄取和细胞内转运、基因调控和效力等。 生物分布、营养和能力有助于阻止包括乳腺癌和骨质疏松症在内的多种疾病的进展。 通过对这五项研究成果的研究，我们可以增加对DNA miRNA和纳米载体对人类健康影响的理解。 主体，以及主体对MmiRNA和纳米载体的影响。这将使我们能够建立一套完整的设计体系。 这些规则将管理MmiRNA和纳米载体与生物免疫系统之间的相互作用，以及它们可能无法实现的相互作用。 在miRNA和纳米载体的全新合成技术中应用，以最大限度地利用它们的特定部位--特定的药物传递能力和疗效。 在未来五年的时间里，我们将继续明确地专注于研究如何将靶向药物整合到MmiRNA中。 纳米载体对上述五种药物结果的影响。这是通过比较不同类型的药物靶向药物来实现的。 (例如，抗体或蛋白质)，我们还可以增加对纳米颗粒与蛋白质相互作用的机制的了解。 细胞表面受体对信号转导的影响。我们假设靶向是药物。 不仅可以促进细胞之间的结合，而且还可以通过受体--介导的信号传递过程来操纵细胞信号传导。 这个假说是不正确的，它结合了miRNA的递送过程和靶向的信号-介导的信号级联。 操纵技术可能还会对患病的细胞产生协同效应。更重要的是，在未来的未来，我们将继续扩大我们的研究范围。 研究将进一步调查MmiRNA纳米载体的其他特征，如其大小、形状、结构和硬度。这项研究将使我们能够。 美国需要进一步区分这种纳米载体本身是如何影响各种生物实验结果的。这是一项重要的研究信息。 这将使我们能够创建更准确的基因设计和规则，这将有助于更高效和更临床的新基因miRNA的翻译技术。 纳米载体有助于疾病的治疗和干预。

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT    Noncoding  ribonucleic  acid  molecules  called  microRNAs  (miRNAs)  have  recently  emerged  as  important  biological  regulators  that  suppress  the  expression  of  target  genes  via  messenger  RNA  degradation  or  translational repression. Since miRNAs can regulate gene expression, there is intense interest in utilizing these  molecules  as  tools  to  halt  disease  progression.  Unfortunately,  naked  miRNAs  are  not  suitable  for  clinical  use  due  to  their  poor  stability,  limited  circulation  half-­‐‑life,  and  inability  to  enter  cells.  Accordingly,  researchers  have  begun  to  incorporate  miRNAs  into  nanocarriers  to  facilitate  their  in  vivo  delivery.  While  some  progress  has  been  made,  there  is  substantial  room  for  improvement,  evidenced  by  the  fact  that  only  a  single  miRNA  nanocarrier  has  entered  clinical  trials.  This  lack  of  clinical  translation  indicates  there  is  an  urgent  need  for  mechanistic  studies  to  elucidate  the  underlying  principles  that  dictate  the  interactions  between  miRNA  nanocarriers  and  biological  systems.  We  aim  to  address  this  need  by  capitalizing  on  our  unique  expertise  in  nanoparticle  design,  which  includes  experience  with  both  miRNA  nanocarriers  and  targeted  nanoparticle  systems. More specifically, we will elucidate how the physical and chemical properties of miRNA nanocarriers  influence  five  specific  outcomes  related  to  the  challenges  associated  with  in  vivo  miRNA  delivery.  These  include:  stability  and  nuclease  resistance,  cell  uptake  and  intracellular  trafficking,  gene  regulation  potency,  biodistribution,  and  ability  to  halt  progression  of  diseases  including  breast  cancer  and  osteoporosis.  By  studying  these  five  outcomes,  we  can  increase  understanding  of  the  effects  of  miRNA  nanocarriers  on  the  body, as well as the effects of the body on miRNA nanocarriers. This will enable us to establish a set of design  rules  that  govern  the  interactions  between  miRNA  nanocarriers  and  biological  systems  and  which  can  be  applied  in  the  de  novo  synthesis  of  miRNA  nanocarriers  to  maximize  their  site-­‐‑specific  delivery  and  efficacy.  Over the next five years we will focus explicitly on studying how incorporating targeting agents into miRNA  nanocarriers  influences  the  five  aforementioned  outcomes.  By  comparing  different  types  of  targeting  agents  (e.g.,  antibodies  or  proteins)  we  can  increase  knowledge  of  the  mechanisms  of  nanoparticle  interactions  with  cell  surface  receptors  and  the  impact  they  have  on  signal  transduction.  We  hypothesize  that  targeting  agents  can not only promote cell binding, but also manipulate signaling cascades via receptor-­‐‑mediated processes. If  this  hypothesis  is  correct,  combining  miRNA  delivery  with  targeting  agent-­‐‑mediated  signal  cascade  manipulation  may  have  synergistic  effects  on  diseased  cells.  Importantly,  in  the  future  we  will  expand  our  studies to investigate other features of miRNA nanocarriers such as size, shape, and stiffness. This will enable  us to distinguish how the nanocarrier itself influences various biological outcomes. This important information  will enable creation of accurate design rules that will facilitate more efficient clinical translation of new miRNA  nanocarriers for disease intervention.